Benzyl benzoate poisoning

  Benzyl benzoate poisoning

หญิงไทยโสด อายุ 38 ปี อาชีพ งานบ้าน ภูมิลำเนา กรุงเทพฯ อาการสำคัญ: ซึมลงเมื่อ 12 ชั่วโมงก่อนมาโรงพยาบาล ประวัติปัจจุบัน : 8ปีก่อน ผู้ป่วยได้รับการวินิจฉัยเป็นโรค schizophrenia และรักษาที่โรงพยาบาลศรีธัญญา โดยมีอาการหงุดหงิดง่าย เห็นภาพหลอน หูแว่ว แพทย์รักษาด้วยการฉีดยาเดือนละ1ครั้งร่วมกับยากิน ผู้ป่วยชอบหยิบยากินเองเป็นประจำ 2 เดือนก่อนผู้ป่วยย้ายมารับการรักษาที่โรงพยาบาลศิริราชเนื่องจากบ้านอยู่ใกล้ ยาที่ผู้ป่วยได้รับคือ pernazine 4 ml IM monthly, haloperidol (5) 1 tab PO bid, benzhexol (2) 1 tab PO bid, diazepam (2) 1 tab PO bid 20 ชั่วโมงก่อน ผู้ป่วยไปรับยารักษาหิด (25% benzyl benzoate) ที่สถานรักษาโรคเรื้อนวัดพระมงกุฏ ฯ หลังจากนั้นกินยานี้เข้าไปถึง 6ขวด ขวดละ 60 มิลลิลิตร 12 ชั่วโมงก่อน ญาติเห็นผู้ป่วยซึมลง เดินเซ แต่ยังพูดรู้เรื่อง สามารถกินอาหารได้และเข้านอนตามปกติ 2 ชั่วโมงก่อน ญาติพบผู้ป่วยไม่รู้สึกตัว ตาค้าง ตัวแข็งเกร็ง กำมือแน่น หายใจมีเสียงครืดคราดและมีน้ำลายไหล ไม่ชัก จึงนำส่งโรงพยาบาล ตรวจร่างกาย: T 38 0C BP 110/70 mmHg RR 40/min P 126/min GA: E4V2M5, not pale, no jaundice, no cyanosis, no sweating, no fasciculation, dyspnea, tachypnea, hypersecretion, no burn in oral cavity HEENT: eyeground - normal Lung: secretion sounds both lungs CVS: sinus tachycardia , no murmur ABDOMEN: soft, not tender, liver and spleen – not palpable NS: no facial palsy, no deviated eye movement, no localizing sign, pupils 3 mm in diameter both react to light, motor power at least grade III all, hypotonia, no stiffneck ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการ: CBC : Hb 15.3 gm/dL, Hct 46%, WBC 30,200/mm3, N 87.8%, Lymp 3.9%, Mono 7.8% , Eos 0.1% , Baso 0.4% , Plt 333,000 /mm3 U/A : pH 5, sp.gr 1.025, albumin 1+, sugar 4+, ketone 3+, WBC 3-5/HPF, RBC 5-10/HPF, hyaline cast 1-2/LPF, granular cast 2-3/LPF, myoglobin – negative Serum ketone 0 Serum salicylate level 15mg/L FBS 126 mg%, BUN 4 , Cr 0.7 mg/dL, Na 137, K 5.6 (hemolysis1+), Cl 105, HCO3 6 mEq/L CPK 12,931 U/L, LDH 1,440 U/L CXR: normal EKG: sinus tachycardia, no QRS widening, no long QT interval ABG (หลังใส่ท่อช่วยหายใจ, FIO2 1.0) pH 7.129, pCO2 24.50, pO2 584.70 , HCO3 8.2, O2 sat 98.1%

การดำเนินโรค

ภายหลังจากรับผู้ป่วยไว้ในโรงพยาบาล แพทย์ให้การรักษาด้วยการใช้เครื่องช่วยหายใจ, ให้สารน้ำทางเส้นเลือด, ให้ 7.5% NaHCO3 เพื่อแก้ไขภาวะกรดในร่างกาย และทำ gastric lavage พร้อมให้ activated charcoal 50 กรัม เนื่องจากยังไม่สามารถแยกจากการได้รับสารอื่นๆ ร่วมด้วย เช่น ยารักษาโรคทางจิตเวชที่ผู้ป่วยได้รับอยู่เดิม ต่อมาผู้ป่วยได้รับย้ายเข้าหออภิบาล และทำการฟอกเลือด (intermittent hemodialysis) เนื่องด้วยผู้ป่วยเกิดภาวะ rhabdomyolysis ปัสสาวะออกน้อยลง เกิด acute renal failure และเริ่มมี hypercatabolic state ร่วมทั้งเพื่อลดปริมาณ toxic metabolite products ของ benzyl benzoate ดังเหตุผลที่จะอภิปรายต่อไป โดยทำสัปดาห์ละ 3 ครั้ง ในต้นสัปดาห์แรกของการรักษา ผู้ป่วยมีระดับแคลเซียมในเลือดต่ำ และมี chvostek sign positive ต้องให้ intravenous calcium gluconate และให้ alum gel เพื่อลด hyperphosphatemia ระดับแคลเซียมในเลือดกลับสู่ระดับปรกติในปลายสัปดาห์ และสามารถถอดเครื่องช่วยหายใจ ในต้นสัปดาห์ที่สอง และย้ายกลับหอผู้ป่วยปกติได้

อภิปราย

 

Benzyl benzoate 25% w/v เป็นยาใช้ภายนอกเพื่อรักษาหิดและเหา ประกอบด้วย ผง benzyl benzoate ละลายใน lauryl sulfate (เป็นสารประกอบในเครื่องสำอางทั่วไปซึ่งไม่มีพิษ) ปัจจุบันยังไม่มีหลักฐานว่ายาตัวนี้สามารถดูดซึมผ่านผิวหนัง ทำให้เกิด systemic toxicity และไม่มีหลักฐานของผลกระทบจากการกินสาร benzyl benzoate ในรายงานการแพทย์มาก่อน เมื่อกินยาเข้าไป benzyl benzoate จะถูกเปลี่ยนเป็น hippuric acid ในร่างกาย (รูปที่ 1) ยังไม่มีรายงานการเกิดพิษในมนุษย์ แต่ในสัตว์พบว่าทำให้เกิด progressive incoordination, central nervous system excitation, convulsion และตายได้ ¹

 

รูปที่ 1 สูตรโครงสร้างทางเคมีและกระบวนการ metabolite ของ Benzyll benzoate

 

สูตรโครงสร้างทางเคมีของ benzoic acid ใกล้เคียงกับของ salicylic acid (รูปที่ 2) ทำให้ เกิด false positive ในการตรวจหาระดับ serum salicylate ด้วยวิธี fluorescense immunoassay (FIA) ซึ่งเราสามารถใช้ระดับ serum salicylate ในการติดตามผลการรักษาได้ดังเช่นที่ตรวจได้ในผู้ป่วยรายนี้

 

รูปที่ 2 สูตรโครงสร้างทางเคมีของ Salicylic acid

 

การเปรียบเทียบสูตรโครงสร้างและกระบวนการเปลี่ยนแปลง (metabolism) สารที่เคยมีรายงานมาก่อนคือ Toluene ได้ดัง รูปที่ 3

 

รูปที่ 3 สูตรโครงสร้างทางเคมีและกระบวนการ metabolite ของ Toluene

 

มีรายงานการเกิดพิษจากการกิน benzyl alcohol2 ในขนาด 99-234 mg/kg/day โดยทำให้เกิด increased anion gap metabolic acidosis จากการเพิ่มขึ้นของ benzoic acid ในเลือด

1. changes in consciousness, central nervous system depression
2. leukopenia
3. thrombocytopenia
4. hyperammonemia
5. respiratory gasping
6. hypotension , renal failure and sometimes convulsion

 

ส่วน benzoic acid มีรายงานการกิน benzoic acid ขนาด 50 กรัมในผู้ชายหนัก 67 กิโลกรัมโดยไม่พบอาการผิดปกติ lethal dose ในแมวและหนูเท่ากับ 2 กรัม/กิโลกรัม ถ้ากินในปริมาณมากจะทำให้เกิด gastric pain, nausea and vomiting เมื่อฉีดยานี้เข้าไปในหนูทำให้เกิด tremors, convulsions and death3 ผู้ป่วยรายนี้มีภาวะ severe metabolic acidosis เมื่อคำนวณแล้วพบว่าเป็น wide anion gap (AG =26)โดยมี delta AG/ delta HCO3 <1 แสดงว่ามี wide AG acidosis + normal AG acidosis wide AG acidosis น่าจะเกิดจาก benzoic acid และ hippuric acid accumulation เนื่องจากผู้ป่วยกินยาตัวนี้เข้าไปในปริมาณมาก benzoic acid เปลี่ยนเป็น hippurate ไม่ทัน ร่วมกับ hippurateถูกขับออกทางไตไม่ทัน โดยเฉพาะอย่างยิ่งถ้าผู้ป่วยมีภาวะ dehydrationร่วมด้วย ส่วน normal AG acidosis เกิดจาก hippurate ที่เกิดขึ้นถูกขับออกมาทางปัสสาวะ จึงลดปริมาณของ anion accumulation ในเลือด

 

สาเหตุของ acute renal failure ในผู้ป่วยรายนี้เกิดจาก hypotension ซึ่งเป็นจาก volume depletionและ toxic metabolites (มีรายงานใน benzyl alcohol) และภาวะ rhabdomyolysis โดยมีข้อสนับสนุนคือมีการเพิ่มขึ้นของ muscle enzymes, hypocalcemia, hyperphosphatemia ส่วน urine myoglobin ที่ให้ผลลบ อธิบายจาก myoglobin ถูกกำจัดด้วย hepatic metabolism อย่างรวดเร็ว

 

ผู้ป่วยรายนี้มีระดับโปแตสเซียมในเลือดสูงเมื่อแรกรับ(K=5.6, hemolysis 1+) หลังจากนั้นมี hypokalemia ในวันที่ 3 ของการรักษา อธิบายได้ว่าผู้ป่วยรายนี้น่าจะมี hypokalemia ซ่อนอยู่ตั้งแต่แรกและเป็นสาเหตุของ rhabdomyolysis แต่ที่ตรวจว่าไม่ต่ำเป็นเพราะมี severe acidosis ทำให้ K เคลื่อนย้ายจากในเซลล์สู่นอกเซลล์ เมื่อแก้ไขภาวะ acidosis แล้ว ภาวะ hypokalemia จึงปรากฎออกมา สาเหตุของ hypokalemia อธิบายจาก hippurate ที่ขับออกมาทางปัสสาวะ ทำให้เพิ่มการขับออกของ cations ด้วยซึ่งก็คือ Na และ K

 

Hemodialysis มีประโยชน์ในการรักษาภาวะเป็นพิษจาก salicylate ที่มีระดับ serum salicylate สูงมากโดยเพิ่มการขับออกของ salicylate ดังนั้นในผู้ป่วยรายนี้ก็น่าจะได้ประโยชน์จากการทำ hemodialysis ในแง่ของการลดปริมาณสารพิษ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง benzoic acid และ benzyl alcohol เนื่องจากดูจากสูตรโครงสร้าง และน้ำหนักโมเลกุล (molecular weight) ของสารทั้งสองตัวใกล้เคียงกับ salicylate และอาจจะดีกว่าถ้าใช้ charcoal hemoperfusion แต่วิธีนี้ไม่สามารถแก้ไข fluid และ electrolyte disturbanceเหมือนใน hemodialysisได้ ส่วน peritoneal dialysis ไม่มีประโยชน์ในการรักษาผู้ป่วยที่เกิดภาวะพิษ จาก salicylateและผู้ป่วยที่ได้รับสารพิษทั่วๆไปจึงไม่ได้แนะนำ ดังนั้นในผู้ป่วยรายนี้ได้รับการทำ hemodialysis และเจาะเลือด ตรวจหาระดับ serum salicylate เพื่อใช้ในการติดตามผลการรักษา เนื่องจากสูตรโครงสร้างใกล้เคียงกัน ค่าที่ได้คือน้อยกว่า 1 mg/L ในวันที่ 9 ของการรักษา (เปรียบเทียบกับ 15.64 mg/L ในวันแรก)

เอกสารประกอบการเรียบเรียง

1. Ambre JJ, Bennett DR, Cranston JW, Dickinson BD, Glade MJ, McCann MA, Pang DC , Proudfit CM, Rapoza NP, Ratko TA, Seidenfeld J, Smith SJ. Drug evaluations Annual 1994. American Medical Association 1993:1615.
2. Ellenhorn MJ. Ellenhorn's Medical Toxicology. Diagnosis and Treatment of Human Poisoning. 2nd ed. Baltimore: William&Wilkins; 1997. p.1163.
3. Gosselin RE, Smith RP, Hodge HC. Clinical Toxicology of Commercial Products. 5th ed. Baltimore:William&Wilkin, 1984.
4. Carlisle EJF, Donnelly SM, Vasuvattakul S, Kamel KS, Tabe S, Halperin ML. Glue-Sniffing and distal renal tubular acidosis: sticking to the fact. J Am Soc Nephrol 1991 ;1(8):1019-27.
5.