บทบาทของ Reactive Drug Metabolites ต่อการเกิดอาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยา (ต่อ)
ยาปฏิชีวนะ (Penicillin (beta-Lactam antibiotics) Bฺeta-lactam antibiotics เป็นยาที่มีรายงานว่าก่อให้เกิดอาการไม่พึงประสงค์มากชนิดหนึ่ง อาการที่ไม่รุนแรงประกอบด้วย ผื่น (rashes), คลื่นไส้ และอาการไม่สบายของระบบทางเดินอาหาร (gastrointestinal upset) แบบที่รุนแรงคือเกิด anaphylaxis ซึ่งเกี่ยวข้องกับระบบภูมิคุ้มกัน (immune-mediated) โดยมีอุบัติการณ์ 1 ใน 10,000 ของการใช้ยานี้ กลไกการเกิด anaphylaxis เกิดจากการหลั่ง mediators ต่างๆเช่น histamine, leukotriene, platelet-activating factor จาก mast cells โดยการเกิดปฏิกริยาของ antigen กับ Fc receptors บนผิวเซลล์ของ antigen-specific IgE ซึ่งลักษณะนี้เป็นตัวอย่างของการเกิดปฏิกริยา hypersensitivity ชนิดที่ 1 ที่ Coombs and Gells แบ่งไว้ การเกิดปฏิกริยาของ penicillin กับระบบภูมิคุ้มกันนี้เป็นตัวอย่างของ "hapten hypothesis" ซึ่งเป็นการเกิด reactive molecule ที่ไม่ต้องอาศัย phase I metabolism โดยเกิดจากที่ beta-lactam ring penicillin เปิดออกเกิดเป็น carbonyl moiety ที่สามารถสร้างพันธะ amide กับกรดอะมิโนของโปรตีนได้ และทำให้เกิด penicilloyl-protein conjugate ซึ่งเป็นสารสำคัญในการเกิด anaphylaxis
การเกิดปฏิกริยาที่เกี่ยวข้องกับการหลั่ง mediator จาก mast cell โดยมีการสร้าง IgE antibiotics ที่มีความเจาะจงจากการกระตุ้นโดย penicillin-protein conjugate จะต้องผ่านการกระตุ้น เป็นครั้งแรก และเป็นกระบวนการที่ต้องใช้เวลาโดยเฉลี่ยประมาณ 10-20 วันในการสร้าง penicillin-specific IgE ซึ่งระยะเวลาดังกล่าวยาจะถูกขับออกจากร่างกายอย่างสมบูรณ์ไปแล้ว อาการแพ้จะไม่เกิดขึ้นในระหว่างนี้ แต่เมื่อได้รับ penicillin อีก ผู้ป่วยก็จะเกิดอาการลมพิษ (urticaria) หรือ anaphylaxis ทันทีหลังจากได้รับ penicillin ผู้ป่วยอาจเกิด hypersensitivity
จากการเกิดปฏิกริยากับ penicillin beta-lactam ชนิดอื่นได้ด้วยเช่น amoxicillin และ cloxacillin การเกิดปฏิกริยาจาก beta-lactam antibiotics ไม่ได้จำกัดแต่ที่เกี่ยวข้องกับระบบภูมิคุ้มกันที่ผ่านทาง IgE เท่านั้น penicillin และ cephalosporins ยังก่อให้เกิด hypersensitivity ชนิดที่ 3 (serum sickness reaction) กลไกการเกิดจะเกี่ยวข้องกับการจับเกาะของ antigen-antibody complexs ในไต และมีขบวนการกระตุ้น complement ตามมาทำให้เกิด glomerulonephritis การหยุดยาและรอให้มีการขจัด antigen-antibody complex โดย reticuloendothelial system จะทำให้หายได้
Sulfonamides Sulfonamides เป็นยาที่เลือกใช้อันดับแรกสำหรับการป้องกัน และรักษาปอดบวมจาก Pneumocystis carinii ในผู้ป่วยที่ติดเชื้อ HIV และผู้ป่วยที่มีภูมิต้านทานต่ำ อุบัติการณ์ของADR เกิดขึ้นอย่างน้อย 3-5% ของผู้ป่วยที่ได้รับยากลุ่มนี้ อาจมีอาการแสดงที่รุนแรงได้แต่มักไม่เป็นอันตรายต่อชีวิต เช่นอาการไม่สบายของระบบทางเดินอาหาร (gastrointestinal upset) คลื่นไส้ อาเจียน ปวดศีรษะ เมื่อยล้า เกิดลมพิษ (urticaria) ที่พบบ่อยคือ ผื่นลมพิษ ซึ่งมีรายงานสูงถึง 5% ของผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย trimethoprim/sulfamethoxazol (TMP/SMX) อาการไม่พึงประสงค์ของ sulfonamides ที่มีความรุนแรงคือปฏิกริยา idiosyncratic hypersensitivity ซึ่งเป็นปฏิกริยาที่เกี่ยวเนื่องกับระบบภูมิคุ้มกัน (immune-mediated) เกิดภายหลังจากการใช้ sulfonamides 7-10 วัน เริ่มด้วยมีไข้ ต่อมามีผื่นขึ้น ผื่นที่ขึ้นอาจมีลักษณะเป็น morbidliform eruption, erythema multiforme หรือ toxic epidermal necrolysis
ผู้ป่วยบางรายอาจเกิดอาการทางตับ ไต ไขกระดูก และหัวใจด้วย ปฏิกริยาดังกล่าวมีอุบัติการณ์ประมาณ 1 ใน 10,000 ของการใช้ยานี้ จะพบบ่อยมากขึ้นในผู้ป่วยที่มีการติดเชื้อ HIV โดยจะเกิดขึ้นประมาณ 40% ของผู้ป่วยAIDS ที่รักษาปอดบวมจาก P.carinii ด้วย TMP/SMX ปฏิกริยาการแพ้จะรุนแรง และจำเป็นต้องหยุดใช้ยาและปฏิกริยาดังกล่าวอาจจะทำให้เสียชีวิตได้ สาเหตุที่ทำให้เสียชีวิตที่พบบ่อยคือ การติดเชื้อ ซึ่งอาจเป็นเพราะผื่น ผิวหนังที่ลอกหรือแยกออกจึงง่ายต่อการติดเชื้อร่วมกับเกิดระบบภูมิคุ้มกันที่เปลี่ยนแปลงไป อาจทำให้ความบกพร่องต่อการตอบสนองเชื้อ ทำให้มีภาวะแทรกซ้อนจากการติดเชื้อได้ง่าย ความรู้เกี่ยวกับกลไกของการเกิด ADR จาก sulfonamide อย่างละเอียดยังไม่มีข้อสรุป แต่เชื่อว่า active metabolite คือ sulfonamide hydroxylamine (SMX-HA) เป็นสาเหตุทำให้เกิด ADR โดยที่
sulfonamide ส่วนใหญ่ ( 95%) จะถูกเปลี่ยนสภาพเป็น acetyl sulfonamide (รูป) ซึ่งไม่เป็นพิษและถูกขับออกทางไตต่อไป ส่วนน้อยถูกเปลี่ยนโดย CYP2C9 ได้ SMX-HA ซึ่งเป็น reactive metabolite SMX-HA ทำให้มีความผิดปกติของระบบภูมิคุ้มกัน โดยอาจจะจับกับโปรตีนบางอย่างของเซลล์ในระบบภูมิคุ้มกัน แล้วทำให้การทำงานผิดปกติไป หรืออาจจะเป็นพิษต่อ T lymphocyte โดยตรงหรือทำให้ signal จาก T lymphocyte ผิดปกติไปหรือ SMX-HA ทำหน้าที่เป็น hapten ก็ได้
ยาดมสลบ (Anesthetics) Neuromuscular blocking agents อาการไม่พึงประสงค์อาจเกิดขึ้นระหว่างสลบหรืออาจเกิดขึ้นหลายวันภายหลังการผ่าตัด อาการไม่พึงประสงค์ที่เกิดขึ้นประกอบด้วยลมพิษ (urticaria) หลอดลมหดเกร็งเฉียบพลัน (acute bronchospasm) ใจสั่น (tachycardia) ความดันโลหิตต่ำหรือ cadiac arrest อุบัติการณ์การเกิดประมาณ 1 ใน 5,000 ถึง 1 ใน 15,000 คนที่ใช้ยากลุ่มนี้ และอาการที่มีแนวโน้มไปเป็นอาการที่รุนแรงและเสียชีวิต มีประมาณ 4-6% อาการไม่พึงประสงค์เหล่านี้เกี่ยวข้องกับการใช้ neuromuscular blocking agents เช่น tuborcurarine, succinylchloline, alcuronium ระยะเวลาการเกิดทันทีทันใดและอาการทางคลินิกของอาการไม่พึงประสงค์จากยาคลายกล้ามเนื้อดังกล่าวนี้ จะเกี่ยวข้องกับ type I Coombs and Gell reaction Inhalation anasthesia มีการศึกษากลไกการเกิด hypersensitivity โดยมีลักษณะการเกิดที่จำเพาะ ตัวอย่างเช่น halothane ทำให้เกิดตับอักเสบ 2-5 วัน ภายหลังผ่าตัด โดย 50% ของ halothane ถูก CYP2E1 เปลี่ยนเป็น tranfluoro acetylhalide metabolite ซึ่งมีคุณสมบัติเป็น hapten พิสูจน์ได้จากการตรวจพบว่ามี antibodies ต่อ halothane-derived hepatic protein neoantigens ที่สร้างจาก trifluoroacetyl haptens ในเซรั่มของผู้ป่วยที่เกิดตับอักเสบจาก halothane ซึ่งไม่ปรากฏในผู้ป่วยที่ไม่เกิดอาการไม่พึงประสงค์
ส่วนกลไกของการเกิดการทำลายเซลล์ตับจาก antibodies นี้ยังไม่ทราบ อาการไม่พึงประสงค์จากการสร้าง Reactive drug metabolites (RDMs) สามารถเกิดขึ้นที่อื่นนอกจากที่ตับได้หากมีการสะสมของ metabolites ในพลาสมามากพอ โดยจะมีปฏิกริยากับ macromolecule ที่ RDMs ผ่านไปและสัมผัสถูก เช่น methoxyfluoran นั้น 70%จะถูกเปลี่ยนสภาพโดย CYP2E1 ได้เป็น free fluoride, oxalate และ metabolites อื่นอีก 2 ตัว 2 ตัวแรกอยู่ในพลาสมาและผ่านไปที่ไต fluoride ion จะยับยั้ง chloride transport ที่ ascending loop of Henle และทำให้เกิดการทำลายของเซลล์ท่อไต ภาวะตับอักเสบหรือไตอักเสบจะพบได้น้อยมากใน enfluran หรือ isofluran เนื่องจากมีเพียง 0.2 % ของยาเท่านั้นที่ถูกเปลี่ยนสภาพโดยตับทำให้ไม่เกิด RDMs ที่มากเพียงพอ Local anasthesia ยาดมสลบเฉพาะที่ก็มีรายงานที่ทำให้เกิดอาการไม่พึงประสงค์กับระบบหัวใจและหลอดเลือด และระบบประสาทส่วนกลางด้วย อาการไม่พึงประสงค์ส่วนใหญ่คาดการณ์ได้จากกลไกการออกฤทธิ์ส่วนใหญ่ของยาชาเฉพาะที่ ตัวอย่างเช่น procaine, lidicane, benzocaine ซึ่งให้โดยการฉีดเฉพาะที่และการออกฤทธิ์เฉพาะที่ปลายประสาทส่วนปลาย (peripheral neves) ถ้าหากมีการถูกดูดซึมเข้าสู่ systemic circulation และเป็นกรณีที่ได้เกินขนาดก็จะทำให้เกิดการกระตุ้นระบบประสาทส่วนกลาง (เกิดอาการกระสับกระส่าย และชัก) ต่อมาก็จะเกิด respiratory depression ความดันโลหิตต่ำและหัวใจหยุดเต้นได้
ยากันชัก (Anticonvulsants) Phenobarbital, Phenytoin และ Carbamazipine เป็น aromatic anticonvulsants ยาเหล่านี้ทำให้เกิดทั้งอาการไม่พึงประสงค์ที่เป็นฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาที่คาดการณ์ได้ รวมทั้งการเกิดปฏิกริยาการแพ้ที่เกี่ยวข้องกับระบบภูมิคุ้มกันที่รุนแรงได้ ยากันชักเหล่านี้มีโครงสร้างเป็น aromatic ยังเกี่ยวข้องกับการเกิด hypersensitivity syndrome ภายหลังการได้รับการรักษา 7-10 วัน โดยมีอุบัติการณ์ประมาณ 1 ใน 5,000 ของการรักษาหรือมีไข้ ผื่นแบบ epidermal necrolysis หรือ erythema multiforme และอาจจะมีภาวะตับอักเสบ หรือไตอักเสบร่วมด้วย ยาทั้ง 3 ชนิดจะถูกเปลี่ยนแปลงสภาพส่วนใหญ่เป็น arene oxide metabolites โดย CYP3A4 ซึ่งเป็น RDMs ที่มีพิษ แต่กลไกการเกิดพิษของ RDMs ดังกล่าวยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างดี แต่เชื่อว่าความผิดปกติเกิดจากความบกพร่องในการกำจัด (detoxify) RDMs ซึ่งเป็นความผิดปกติที่ยีน เป็นสาเหตุให้ผู้ป่วยบางรายเกิด ADR ชนิดนี้ โดยสรุปภาวะอันไม่พึงประสงค์จากยาหลายชนิด ซึ่งในสมัยก่อนจัดให้เป็นชนิดที่ไม่ทราบสาเหตุ (idiosyncrasy) ด้วยความรู้ ความเข้าใจเกี่ยวกับ drug metabolism , RDMs และขบวนการกำจัด (detoxification) RDMs เมื่อรวมกับความรู้ทางด้าน immunology และ pharmacogenetic แล้ว ทำให้เราเข้าใจและสามารถพัฒนาวิธีการวินิจฉัย รักษาและป้องกันภาวะอันไม่พึงประสงค์จากยาได้มากขึ้น ซึ่งจะนำไปสู่การพัฒนายาใหม่ๆ ที่มีความปลอดภัยกว่าเดิม
|
เอกสารประกอบการเรียบเรียง
|