Bulletin (July - September 1998 Vol.6 No.3)
อาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยา (adverse drug reaction) เป็นปัญหาหนึ่งที่พบได้เสมอในการใช้ยาบำบัดรักษาโรคหรือความผิดปกติต่างๆ ของร่างกาย มักจะมีความสับสนของ ADR ว่าเป็นการแพ้ยา (drug allergy) อยู่เสมอ แต่ความเป็นจริงแล้ว ADR เป็นคำที่มีความหมายกว้างกว่าการแพ้ยา เพราะเป็นอาการที่รวมถึงการสนองของร่างกายที่เกิดจากยา โดยที่ไม่เกี่ยวข้องกับระบบภูมิคุ้มกันที่เป็นลักษณะของการแพ้ยา ในบทความนี้จะกล่าวถึงชนิดของ ADR และบทบาทของ reactive drug metabolites (RDMs) ที่มีผลต่อ ADR
ADR นั้นมีความหมายหรือคำจำกัดความต่างๆมากมาย
แต่โดยทั่วไปหมายถึงการตอบสนองต่อยาที่ร่างกายไม่ต้องการ มีการแบ่งประเภทของ ADR ไว้หลายลักษณะ Coombs และ Gells ได้แบ่งเป็น 4 ประเภท (รูปที่ 1) ซึ่งการแบ่งนี้อาจจะจัดว่าเป็น hypersensitivity ซึ่งเป็นการตอบสนองต่อยาที่เกี่ยวข้องกับระบบภูมิคุ้มกันเท่านั้น การแบ่งลักษณะนี้แสดงตาม อาการทาง คลินิคของADR ที่จัดแบ่งโดย Coomls & Gell คือ
|
Type I ได้แก่ anaphylaxis, allergic rhinitis, urticaria หรือ bronchospasm อาการที่เกิดขึ้นอาจเกิดเฉพาะที่หรือทั่วร่างกายก็ได้ ลักษณะที่เกิดแบบนี้จะเกี่ยวข้องกับ mediator ต่างๆ ที่หลั่งจาก mast cell
Type II ได้แก่ hemolytic anemia ในโรคของทารก การเกิด drug induce hemolytic anemia หรือการเกิด graft rejection ในการเปลี่ยนถ่ายอวัยวะ Type III ได้แก่การเกิด serum sickness Type IV ได้แก่การเกิด contact dermatitis และ tuberculin reaction เป็นปฏิกริยาการแพ้ที่มักจะเกิด 12 ชั่วโมงหลังจากการได้รับการกระตุ้นด้วย antigen |
เนื่องจากการแบ่งADRลักษณะดังกล่าว เป็นการแบ่งที่ไม่ได้ครอบคลุมภาวะอันไม่พึงประสงค์ของยาที่ไม่ได้เกิดจากระบบภูมิคุ้มกัน จึงได้มีผู้เสนอการแบ่ง ADR อีกลักษณะหนึ่งดัง (ตารางที่ 1) โดย Type A เป็น ADR ที่เกิดจากยาที่ทราบฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาหรือเป็นยาที่มี stable metabolite การเกิด ADRขึ้นกับขนาดของยาที่ได้รับ ดังนั้นจึงขึ้นกับอัตราการกำจัดยา (drug clearance) ออกจากร่างกาย สำหรับ Type B, C and D เป็นลักษณะของ ADR ที่เกี่ยวข้องกับคุณลักษณะทางเคมีของยาเอง หรือยาที่มี metabolite ที่มักจะไม่ stable ซึ่งปฏิกริยามีทั้งชนิดที่ขึ้นกับขนาดของยาที่ได้รับ และไม่ขึ้นกับขนาดของยาที่ได้รับ (idiosyncratic) มีการแบ่ง ADR
ที่น่าสนใจและมีประโยชน์ในการวินิจฉัยสาเหตุ แก้ไขและป้องกันปัญหาให้กับผู้ป่วย โดยแบ่งเป็น 2 ประเภทใหญ่ๆ คือ ADR ชนิดที่คาดการณ์ได้ (Predictable ADR) และ ADR ชนิดที่คาดการณ์ไม่ได้ (Unpredictable ADR) ซึ่งแสดงตาม (ตารางที่ 2) Predictable ADR เป็น ADR ที่ขึ้นกับขนาดการได้รับยา สามารถคาดการณ์ได้โดยอธิบายจากฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา เป็นประเภทที่พบบ่อยในการใช้ยาทั่วไป การลดขนาดของยาลงจะช่วยลด ADR ได้ ดังนั้นควรมีการวางแผนอย่างระมัดระวัง และติดตามผลการรักษาอย่างใกล้ชิด เพื่อลดปัญหาที่จะเกิดขึ้น พึงสังเกตุว่าผู้แบ่งได้รวมเอาภาวะจากยาเกินขนาด (drug overdose) เข้าไปด้วย ซึ่งโดยทั่วไปมักจะไม่รวมภาวะนี้เข้าไปกับ ADR Unpredictable ADR เป็นภาวะที่ไม่ขึ้นกับขนาดของยาที่ใช้ ADR ชนิดนี้ไม่เกี่ยวข้องกับผลทางเภสัชวิทยาของยา และการลดความรุนแรงทำได้โดยการหยุดยาเท่านั้น ADR ชนิดนี้พบได้ไม่บ่อย แต่มีอันตรายมากและเกิดได้หลายลักษณะ อันตรายเกิดเนื่องจากไม่สามารถคาดเดาได้ก่อน ADR ที่จะเกิดขึ้นได้บางลักษณะสามารถอธิบายพยาธิสรีรวิทยาได้ แต่มีอีกหลายลักษณะที่ไม่สามารถอธิบายกลไกที่เกี่ยวข้องได้ทั้งหมด ซึ่งมักจะเกี่ยวข้องกับระบบภูมิคุ้มกัน และกระบวนการเปลี่ยนแปลงสภาพของยา (drug metabolism)
ดังที่ทราบกันดีอยู่แล้วว่ากระบวนการเปลี่ยนแปลงสภาพยาในร่างกายประกอบด้วย Phase I และ Phase II โดย Phase I จะมีการเปลี่ยนแปลงยาซึ่งเกี่ยวข้องกับ Cytochrome P450 (CYP) monooxygenase system และจะเกิดปฏิกริยา conjugation เพื่อให้ได้ metabolite ที่ละลายน้ำได้มากขึ้นใน Phase II เพื่อขับออกจากร่างกายต่อไป
ในบางครั้งกระบวนการเปลี่ยนแปลงสภาพยานี้จะทำให้เกิดสารที่มีความเป็นพิษต่อร่างกาย (toxic metabolite) หรือ reactive drug metabolite (RDMs) ขึ้น ซึ่งเรียกกระบวนการนี้ว่า bioactivation RDMs นี้เป็นขั้นตอนแรกของกลไกการเกิด ADR ซึ่งจะเกิดถ้ามีความไม่สมดุลย์ของกระบวนการ bioactivation และการทำให้หมดฤทธิ์ (inactivation pathway) ซึ่งจะถูกกำหนดความแตกต่างทางพันธุกรรมใน Phase I หรือ enzyme activity ใน Phase II ปัจจัยที่ทำให้มีการเพิ่มขึ้นของ RDMs คือการติดเชื้อ อาหาร หรือ การเหนี่ยวนำเอนไซม์ของยาที่ได้รับร่วมกันในระหว่างการรักษา RDMs ที่มีผลโดยตรงในการทำลายเซลล์โดยการสร้างพันธะโควาเลนซ์กับโมเลกุลขนาดใหญ่ เช่น ไขมัน โปรตีน และกรดนิวคลีอิก ตัวอย่างการเกิด drug bioactivation ที่เกี่ยวข้องกับภยันตรายต่อเซลล์โดยตรง ได้แก่ Paracetamol เกินขนาดที่ทำให้เกิดภาวะตับอักเสบ
โดยที่ปกติ Paracetamol จะถูกเปลี่ยนเป็น metabolite ที่ไม่เป็นพิษ โดยปฏิกริยา sulfation และ glucuronidation แต่จะมีประมาณ 5-10% ที่จะเกิด oxidation โดย CYP P450 ได้เป็น N-acetylbenzoquinoneimine (NAPQI) ซึ่งเป็นพิษต่อตับ แต่ตับสามารถเปลี่ยน NAPQI ให้เป็นสารที่ไม่เป็นพิษ โดยขบวนการ conjugation กับ glutathione การเกิดเป็นพิษจะเกิดขึ้นเมื่อมีการเพิ่มของยาผ่าน CYP P450 มากขึ้นและมีการอิ่มตัวของ conjugation กับ glutathione ผู้ป่วยที่ดื่ม alcohol เป็นประจำจะทำให้ CYP P450 ทำงานมากขึ้น เกิด NAPQI ซึ่งเป็น RDMs ที่อันตรายได้มากขึ้น alcohol เหนี่ยวนำให้เกิดภาวะเป็นพิษจาก Paracetamol ในขนาดยาที่ต่ำกว่าปกติ ความเกี่ยวข้องของ RDMs กับระบบภูมิคุ้มกันนั้น อธิบายได้จากการที่สารนั้นมีคุณสมบัติเป็น hepten โดยที่ RDMs จะสร้างพันธะโควาเลนซ์กับสารที่มีโมเลกุลใหญ่ในร่างกาย (macromolecules) ทำให้เกิดเป็นสารที่มีโมเลกุลใหม่และกลายเป็น antigen ที่กระตุ้นให้เกิดการตอบสนองในระบบภูมิคุ้มกันได้ ในฉบับต่อไปจะยกตัวอย่างที่อธิบายถึงกลไกการเกิดขึ้นเนื่องจาก RDMs