ความเป็นพิษต่อตับจากการใช้ยารักษาวัณโรคร่วมกัน (ตอนจบ)

  ความเป็นพิษต่อตับจากการใช้ยารักษาวัณโรคร่วมกัน (ตอนจบ)

 

ความเป็นพิษต่อตับจากการใช้ยาหลายตัวร่วมกัน

มาตรฐานของยาที่ใช้รักษาวัณโรคในปัจจุบัน จะต้องใช้ยาอย่างน้อย 3 ตัว ในช่วง 2 เดือนแรก ซึ่งประกอบด้วย INH, rifampicin และ PZA จึงเป็นการยากไม่ใช่น้อยในการประเมินการเกิดความเป็นพิษต่อตับในกรณีที่ผู้ป่วยได้รับยาหลายตัวร่วมกัน ทั้งนี้เนื่องจากพิษที่เกิดอาจเกิดจากยาแต่ละตัว หรืออาจเกิดจากปฏิกริยากับยาที่ใช้ร่วมกัน

INH ร่วมกับ rifampicin มีรายงานว่าการใช้ยา rifampicin อาจจะเพิ่มความเป็นพิษต่อตับที่เกิดจาก INH โดยทำให้มีการเพิ่มขึ้นของ serum transaminase ในผู้ป่วย 20% ที่ได้รับยา 2 ชนิดนี้ร่วมกัน ขณะที่เกิดเพียง 10% ในผู้ป่วยที่ได้รับ INH อย่างเดียว ซึ่งนอกจากความถี่ของการเกิดความเป็นพิษจะเพิ่มขึ้นแล้ว ระยะเวลาของการเริ่มเกิดความผิดปกติก็เร็วขึ้นด้วย
กลไกการเกิดพิษเชื่อว่าอาจจะเกิดจาก rifampicin ซึ่งเป็นตัวกระตุ้นเอ็นไซม์ที่แรง (potent enzyme inducer) จะเหนี่ยวนำ cytochrome P450 ในการเพิ่ม reactive metabolite ของ acetylhydralazine ทำให้มีการเพิ่มทั้งปริมาณและความเร็วในการเกิดพิษต่อตับของ INH เมื่อได้รับร่วมกับ rifampicin อย่างไรก็ดี ก็ยังไม่ได้รับการยืนยัน ดังนั้นกลไกอย่างอื่นก็อาจจะเป็นไปได้

INH ร่วมกับ PZA การได้รับ INH ร่วมกับ PZA ทำให้อุบัติการณ์ของการเกิดอาการข้างเคียงสูง อย่างไรก็ดี ผลที่เกิดดังกล่าวยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัดว่าเกิดจากยาแต่ละตัวเอง หรือเสริมฤทธิ์ความเป็นพิษต่อตับซึ่งกันและกัน หรือแม้กระทั่งว่าพิษต่อตับที่เกิดจาก INH + PZA นั้น เป็นผลจากการได้รับร่วมกับ ethambutol หรือ streptomycin

Rifampicin ร่วมกับ PZA ปัจจุบันการศึกษาทั้งทางระบาดวิทยาและการทดลองก็ยังไม่มีข้อมูลสนับสนุนผลของ rifampicin ต่อความเป็นพิษต่อตับของ PZA ทั้งนี้เชื่อว่าเนื่องจาก metabolism ของ PZA ไม่ได้เหนี่ยวนำโดย cytochrome P450 แต่เป็นทั้ง microsomal deaminase (เกิด pyrazinoic acid) และ xanthine oxidase (เกิด 5-hyrazinamide จาก PZA และ 5-hydroxy-pyrazinoic acid จาก pyrazinoic acid) ซึ่งไม่มีรายงานผลของ rifampicin ต่อเอ็นไซม์ดังกล่าว
มีรายงานหนึ่งอ้างถึงอุบัติการณ์การเกิดพิษต่อตับที่สูงในผู้ป่วยที่ได้รับ PZA ร่วมกับ ofloxacin แต่ยังไม่มีการศึกษาอื่นยืนยัน

รูปแบบของการเกิดพิษต่อตับ รูปแบบของอาการตับอักเสบที่พบในผู้ป่วยที่ได้รับยา 3 ตัว มีอยู่ 2 รูปแบบ ซึ่งจะช่วยการวินิจฉัยสาเหตุของการเกิดเป็นพิษต่อตับ

• รูปแบบที่ 1 มีลักษณะของการเพิ่มของ serum transaminase level ที่เร็วภายหลังได้รับยา มักเกิดภายใน 15 วันแรก (early onset) รูปแบบนี้มักเกิดจาก rifampicin กระตุ้นให้ INH เกิดพิษต่อตับในผู้ป่วยที่เกิด fluminant hepatitis ในช่วงระยะเวลาสั้น (น้อยกว่า 15 วัน) จากการใช้ยา พยากรณ์โรคส่วนใหญ่จะดี
• รูปแบบที่ 2 มีลักษณะของการเพิ่มของ serum transaminase ที่ช้า (มักเกิดภายหลัง 1 เดือนหลังเริ่มได้รับการรักษา) พยากรณ์โรคไม่ดีเมื่อเทียบกับพวกที่เกิด early onset (รูปแบบที่ 1) มีผู้ป่วยบางรายที่อาจเกิด fulminant หรือ subfulminant liver failure แม้ว่าจะหยุดยาทันทีเมื่อเกิดความผิดปกติ รูปแบบนี้เชื่อว่าสาเหตุจาก PZA และมีอัตราการเสียชีวิตสูงกว่า

การติดตามสภาวะของตับ

การได้รับยาที่มีความเป็นพิษต่อตับอย่างต่อเนื่องจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดตับวายอย่างเฉียบพลัน แต่อาการเหลืองไม่ใช่ตัวบ่งชี้ที่เชื่อถือได้ เพราะอาการเหลืองจะปรากฎในช่วงหลังๆ ของโรคคือ มีความเป็นพิษต่อตับเกิดขึ้นแล้ว และได้หายไปเองแล้ว การหยุดยาหลังจากมีอาการเหลือง อาจจะทำให้เกิดการหายของตับช้าลง และมีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดพิษต่อตับที่รุนแรง ทางที่ดีคือ ควรตรวจระดับเอ็นไซม์ของตับ และหยุดยาแต่เนิ่นๆ ก่อนที่จะเกิดอาการที่แสดงถึงความเป็นพิษที่เกิดขึ้นมาภายหลัง (delayed manifestation) เช่น อาการเหลือง มีข้อแนะนำที่คล้ายคลึงกับข้อแนะนำของ The Joint Tuberculosis Committee of the British Thoracic Society เกี่ยวกับการหยุดยารักษาวัณโรคที่จะทำให้ไม่เกิดความเป็นพิษต่อตับที่รุนแรงดังนี้

1. ระดับเอ็นไซม์ transaminase ต้องตรวจวัดเป็นระยะอย่างสม่ำเสมอ (รูปที่ 2) การเฝ้าระวังนี้ควรทำสัปดาห์ละ 2 ครั้ง ในช่วง 2 สัปดาห์แรกของการเริ่มการรักษา (เพราะ fulminant hepatitis ที่เกิดจากการได้รับ INH + rifampicin ปกติจะเกิดในระยะเวลาสั้นๆ) หลังจากนั้นตรวจทุกสัปดาห์ในเวลาที่เหลือ 2 เดือนแรก (ระหว่างที่ผู้ป่วยได้รับ INH, rifampicin และ PZA) และตรวจทุกเดือนหลังจากนี้ (ระหว่างที่ผู้ป่วยได้รับ INH + rifampicin)
2. เมื่อระดับเอ็นไซม์ transaminase เพิ่มขึ้น แต่น้อยกว่า 3 เท่าของค่าปกติสูงสุด ยังคงให้ยาต่อเนื่องไปได้ แต่ควรตรวจระดับ serum transaminase ให้ถี่กว่าเดิม
3. เมื่อระดับเอ็นไซม์ transaminase เพิ่มขึ้นมากกว่า 3 เท่าของค่าปกติสูงสุด แนะนำให้หยุดการใช้ยาทั้ง 3 ตัว
4. หลังจากระดับเอ็นไซม์ transaminase กลับสู่ปกติแล้ว ควรหลีกเลี่ยง PZA เพราะมีโอกาสเสี่ยงในการเกิดพิษต่อตับขึ้นมาใหม่ (recurrence) และมีพยากรณ์โรคที่ไม่ดี ส่วน INH สามารถนำมาใช้ได้ในขนาดที่ต่ำประมาณ 3 mg/kg/วัน โดยไม่จำเป็นต้องให้ร่วมกับ rifampicin ในกรณีที่ผู้ป่วยมีเอ็นไซม์ของตับผิดปกติ streptomycin ก็สามารถให้ได้ แม้ว่าอาจจะเสี่ยงต่อการเกิดพิษต่อไต อย่างไรก็ดี เมื่อนำยาเหล่านี้มาให้ใหม่จะต้องตรวจวัด serum transaminase เป็นระยะ

การติดตามตรวจหาความผิดปกติลักษณะข้างต้น อาจมีความจำเป็นเพื่อให้มีประสิทธิภาพในการป้องกันความรุนแรงที่จะเกิดขึ้นต่อตับ การตรวจระดับเอ็นไซม์ transaminase ควรตรวจวัดไว้เป็นพื้นฐาน เพื่อเปรียบเทียบกับการเปลี่ยนแปลงที่คาดว่าจะเกิดขึ้น ผู้ป่วยที่มีโรคตับอยู่เดิม อาจมีความเสี่ยงในการเกิดความเป็นพิษต่อตับมากกว่าปกติ แต่ข้อแนะนำดังกล่าวอาจเป็นไปได้ในประเทศพัฒนาที่มีเศรษฐานะดี สำหรับประเทศไทยเราความถี่ของการติดตามผู้ป่วยเพื่อเฝ้าระวังและป้องกันพิษจากยาที่จะเกิดต่อตับ ทำให้ผู้ป่วยต้องมาตรวจบ่อยและเสียค่าใช้จ่ายสูง แพทย์จะต้องพิจารณาปรับใช้ตามความเหมาะสมสำหรับผู้ป่วยแต่ละรายไป โดยคำนึงถึง cost and effectiveness ของการรักษา

สรุป

มาตรฐานของการรักษาวัณโรคในปัจจุบันประกอบด้วยการใช้ยาร่วมกันอย่างน้อย 3 ชนิด (4 ชนิดสำหรับประเทศไทย) คือ isoniazid (INH), rifampicin, pyrazinamide (PZA) และชนิดที่ 4 คือ ethambutol หรือ streptomycin ใน 2 เดือนแรก ยาINH และ PZA ถือเป็น major hepatotoxins ส่วน rifampicin และ ethambutol เป็นยาที่พบว่าทำให้เกิดพิษต่อตับน้อยหรือไม่เป็นพิษเลย อย่างไรก็ดี เพราะว่า rifampicin มีคุณสมบัติเป็นตัวกระตุ้นเอ็นไซม์ที่แรง จึงอาจจะเพิ่มความเป็นพิษของ INH ได้

เพื่อเป็นการลดความเสี่ยงของการเกิดความเป็นพิษต่อตับที่รุนแรงระหว่างการใช้ยารักษาโรค INHและPZAควรใช้ในขนาดต่ำที่สุดที่อยู่ใน therapeutic ranges ควรตรวจระดับเอ็นไซม์ transaminase เป็นระยะ เมื่อระดับ transaminase เพิ่มขึ้นมากกว่า 3 เท่าของค่าปกติ ควรหยุดยาทั้ง INH, rifampicin และ PZA หลังจากระดับ transaminase กลับลงมาปกติ INH สามารถเริ่มให้ใหม่ได้ในขนาดต่ำที่สุด โดยไม่ให้ rifampicin ส่วน PZA ควรหลีกเลี่ยงถ้าเป็นไปได้ เพราะมีความเสี่ยงต่อการเกิดพิษต่อตับขึ้นมาใหม่และทำให้พยากรณ์โรคไม่ดี สำหรับ streptomycin แม้ว่าจะมีความเป็นพิษต่อไต แต่ใช้ได้ในผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของเอ็นไซม์ตับ

เรียบเรียงจาก

Durand R, Jebrak G, Pessayre D, et al. Hepatotoxicity of Antitubercular Treatments : Rationale for Monitoring Liver Status. Drug Safety 1996;15:394-405.