ความเป็นพิษต่อตับจากการใช้ยารักษาวัณโรค (ตอนที่ 1)

  ความเป็นพิษต่อตับจากการใช้ยารักษาวัณโรค (ตอนที่ 1)

              ความเป็นพิษต่อตับของยาแต่ละชนิด
ความเป็นพิษต่อตับ (hepatotoxicity) ที่เกิดจากยามีได้หลายชนิด เช่น steatosis, cholestasis, acute hepatitis, chronic hepatitis และ cirrhosis โดยมีกลไกที่อาจจะแตกต่างกันแบ่งได้เป็น direct toxicity หรือ immunolgic นอกจากนั้นความรุนแรงอาจจะมีตั้งแต่ไม่มีอาการหรืออาการแสดงไปจนถึงเกิดภาวะตับวายได้

Acute hepatitis หมายถึงลักษณะพยาธิสภาพของตับที่มี inflammatory cells กระจัดกระจาย (infiltrate) อยู่ในเนื้อตับ เกิดมีการตายของเซลล์ตับ (liver cell necrosis) หรือมีการอักเสบรอบๆ ท่อน้ำดี (cholestasis) ซึ่งหากพยาธิสภาพมีเพียง liver cell necrosis ก็จะเรียกว่า cytolytic หรือ hepatocellular hepatitis ถ้ามีเฉพาะ cholestasis ก็เรียกว่า cholestatic hepatitis หากมีทั้ง necrosis และ cholestasis ก็เรียกว่า mixed hepatitis

การเกิด cytolytic hepatitis ขึ้นกับปริมาณของ hepatic necrosis โดยอาจจะเกิดขึ้นได้ทั้งแบบ asymptomatic hepatitis ที่มีการเพิ่มขึ้นของเอ็นไซม์ transaminase เท่านั้น หรือเป็นแบบ symptomatic hepatitis ซึ่งแบ่งตามความรุนแรงจากน้อยไปมากได้เป็น 3 แบบคือ

1. anicteric hepatitis (เช่น มีอาการคลื่นไส้ ปวดท้อง อ่อนแรง แต่ไม่มีอาการเหลือง)
2. icteric hepatitis (มีอาการเหลือง)
3. fulminant หรือ subfulminant hepatitis (มี encephalopathy))

Ethambutol

มีคุณสมบัติเป็น bacteriostatic activity ที่มีฤทธิ์ต่อเชื้อทั้งภายนอกเซลล์และในเซลล์ อาการไม่พึงประสงค์ที่อาจจะเกิดขึ้นคือ optic neuritis มีรายงานการเกิดความเป็นพิษต่อตับจากยาตัวนี้น้อยเมื่อเทียบกับจำนวนการใช้

Isoniazid (INH)

เป็นยาหลักในการรักษาวัณโรค เริ่มใช้กันตั้งแต่ปี 1952 มีคุณสมบัติเป็น bactericidal activity มีฤทธิ์ต่อเชื้อทั้งภายนอกและในเซลล์ แม้ว่ายานี้บ่อยครั้งจะใช้ร่วมกับยาชนิดอื่น แต่ก็ยังมีการใช้เดี่ยวๆ เพื่อป้องกันการติดเชื้อวัณโรค (prophylaxis) จึงมีข้อมูลการประเมินความเป็นพิษต่อตับ (intrinsic hepatotoxicity) ที่ชัดเจน

ข้อมูลของการเฝ้าระวังพบว่า ประมาณ 10% ของผู้ป่วยที่ได้รับ INH อย่างเดียว จะมีระดับของ serum transaminase เพิ่มขึ้น ซึ่งส่วนใหญ่จะเกิดใน 10 สัปดาห์แรกของการรักษาผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของ liver function tests ไม่รุนแรง ส่วนใหญ่ จะหายได้เองแม้ว่ายังคงได้รับ INH อย่างต่อเนื่องอยู่

ประมาณ 1% ของผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย INH อย่างเดียวจะเกิดอาการของตับอักเสบ ซึ่งมีลักษณะที่จำเพาะคือ เกิดภายใน 3 เดือนแรกของการรักษา แต่ก็อาจจะเกิดในช่วง 1 สัปดาห์แรก หรือนานกว่า 12 เดือนหลังจากเริ่มได้รับยาไปแล้วก็ได้ ตัวเหลืองจะเป็นอาการแสดงหลัก ซึ่งสัมพันธ์กับอาการอื่นๆ ได้แก่ เบื่ออาหาร, คลื่นไส้ อาเจียน ส่วนอาการไข้, ปวดข้อ และผื่นขึ้นมักจะไม่ค่อยมี ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการที่ผิดปกติคือ มีการเพิ่มขึ้นของ serum transaminase (ซึ่งอาจจะมีการเพิ่มขึ้นมากกว่า 10 เท่าของค่าปกติ) และมีการเพิ่มขึ้นของ serum bilirubin level (อาจเพิ่มขึ้นมากกว่า 200 mmol/L) histological lesions จะเป็นทั้งแบบ liver cell necrosis และ hepatocellular degeneration, inflammatory cells infiltrate ส่วนใหญ่อยู่ภายใน portal tracts บางครั้งมีภาวะ cholestasis ร่วมด้วย

สำหรับ fulminant hepatitis มักจะมี prolonged prothrombin time และมีภาวะ encephalopathy ซึ่งพบประมาณ 5-10% ของผู้ป่วยที่มีอาการตับอักเสบ (symptomatic hepatitis) หรือคิดเป็น 0.05-0.1% ของผู้ป่วยทั้งหมดที่ได้รับยา INH โดยมีปัจจัยต่อไปนี้คือ

1. อายุมากกว่า 50 ปี
2. เพศหญิง
3. มี delayed onset (มีอาการหลังได้รับการรักษา 2 เดือนหรือ มากกว่านั้น)
4. ยังคงได้รับ INH ต่อหลังจากเริ่มมีอาการ
5. มีserum biliribin level มากกว่า 350 µmol/L เหล่านี้เป็นพยากรณ์ที่บ่งว่าอาจจะเสียชีวิตจาก fulminant hepatitis

มีหลักฐานที่สนับสนุนว่ากลไกที่ INH ทำให้เกิด hepatitis นั้นเป็น direct toxicity มากกว่ากลไกทางด้าน immune เพราะว่าอุบัติการของการเกิดความผิดปกติของตับสูงมาก อาการที่บ่งชี้ว่าเป็นimmune เช่น ไข้, มีผื่นขึ้น และ eosinophilia พบได้น้อย และเมื่อลองให้ยากลับเข้าไปใหม่ (rechallenge) ภาวะ hepatitis ไม่ได้เกิดขึ้นทันที

ปัจจุบันเป็นที่คาดกันว่า INH-induced hepatitis เกิดจาก toxic metabolite ที่สร้างจาก cytochrome P450 (รูปที่ 1)
โดย INH จะถูก acetylate เป็น acetylisoniazid ซึ่งต่อไปจะถูก hydrolyse เป็น acetylhydralazine และ isonicotinic acid สำหรับ acetylhydralazine จะมีการเปลี่ยนแปลงโดย 2pathways pathway แรกจะถูก acetylate ไปเป็น stable metabolite (diacetylhydralazine) ส่วนอีก pathway หนึ่งถูก oxidise โดย cytochrome P450 เป็น reactive metabolite ที่ทำให้เกิดความเป็นพิษต่อตับ

Rifampicin

เป็นยาที่มีฤทธิ์เป็น bactericidal activity มีผลต่อเชื้อทั้งภายนอกและในเซลล์ มีประสิทธิภาพต่อแบคทีเรียที่เป็น slow-metabolising bacilli

อาการไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อยคือ คลื่นไส้ อาเจียน (gastrointestinal intolerance) ส่วน interstitial nephritis พบ ได้บ้างไม่บ่อย โดยทั่วไป rifampicin เองทำให้เกิดเป็นพิษต่อตับน้อย และถ้าเกิดจะเป็นแบบ cholestatic เป็นส่วนใหญ่ มีการพบว่าเมื่อใช้ INH ร่วมกับ rifampicin ทำให้มีอุบัติการของตับอักเสบสูงกว่า เมื่อได้รับ INH อย่างเดียวมาก เชื่อว่า rifampicin อาจจะเป็นตัวไปกระตุ้นให้ INH เกิดเป็นพิษมากขึ้น ทั้งนี้เพราะ rifampicin เป็นตัวกระตุ้นเอ็นไซม์ cytochrome P4503A ที่แรง (powerful inducer)

Pyrazinamide (PZA)

PZA มีฤทธิ์ต่อเชื้อเฉพาะภายในเซลล์ เดิมถูกนำมาใช้ในขนาด 40-50 mg/kg แต่พบว่าประมาณ 20% ของผู้ได้รับยามีการเพิ่มขึ้นของระดับ transaminase และ 10% จะเกิดเป็น symptomatic hepatitis มีบางรายกลายเป็น fulminant hepatitis และทำให้เสียชีวิตได้

เนื่องจากอุบัติการของวัณโรคเพิ่มสูงขึ้นในปัจจุบัน และมีสายพันธุ์ที่ดื้อยาเพิ่มขึ้น จึงมีการนำ PZA มาใช้อีกครั้ง โดยกำหนดขนาดต่ำลงกว่าเดิมคือ 30 mg/kg และให้เป็นเวลา 2 เดือนแรกเท่านั้น ถึงแม้ไม่มีข้อมูลว่ามีความผิดปกติของตับเมื่อใช้ PZA ในขนาดต่ำอย่างเดียว แต่มีรายงานของการเสียชีวิตจากตับอักเสบในผู้ป่วยที่ได้รับ PZA ขนาดต่ำๆ และพบว่าอุบัติการการเกิดเป็นพิษต่อตับของผู้ป่วยที่ได้รับยา INH + rifampicin + PZA มากกว่า INH + rifampicin ผู้ป่วยที่ได้รับยารักษาวัณโรคหลายชนิดแต่ไม่มี PZA จะมีอุบัติการการเกิดเป็นพิษต่อตับประมาณ 0.5% และเพิ่มเป็น 2% ในผู้ป่วยที่มี PZA ร่วมด้วย

PZA ทำให้เกิด cytolytic hepatitis คล้ายกับพยาธิสภาพที่เกิดจาก INH ความผิดปกติทางห้องปฏิบัติการที่พบคือ มีการเพิ่มสูงขึ้นของระดับ transaminase บางรายมีระดับ bilirubin สูงขึ้นร่วมด้วย อุบัติการการเป็นพิษต่อตับจาก PZA จึงขึ้นกับขนาดของยา การใช้ยาในขนาดสูง (มากกว่า 30 mg/kg) และใช้เป็นเวลานานจะเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดเป็นพิษต่อตับ อาการไข้, ปวดข้อ, มีผื่นและ มี eosinophilia พบได้ไม่มาก ทั้งหมดนี้เป็นสิ่งสนับสนุนว่ากลไกการเป็นพิษเป็น direct toxicity มากกว่า immunolgic

Streptomycin

เป็นยาที่มีฤทธิ์เป็น bactericidal activity มีผลต่อเชื้อเฉพาะภายนอกเซลล์ ความเป็นพิษต่อไตเป็นอาการไม่พึงประสงค์หลัก ส่วนความเป็นพิษต่อตับไม่ค่อยพบ

---

Second-line agents

---

Thioacetazone เป็น thiosemicarbazone derivatives เป็นยาที่มีราคาถูก มักใช้เป็นยาร่วมกับ INH ยานี้อาจทำให้เกิด mild liver dysfunction ได้มากกว่า 18% ของผู้ที่ได้รับ

Olfloxacin, Sparfloxacin และ Levofloxacin มีรายงานว่าทำให้ liver enzyme เพิ่มขึ้นได้ 20-40% ของผู้ได้รับยานี้ มีผู้ป่วยน้อยรายที่เกิดมี symptomatic hepatitis (อาจเป็นทั้ง cholestatic หรือ cytolytic)

Para-aminosalicylic acid (PAS) ซึ่งปัจจุบันในประเทศที่พัฒนาแล้วไม่ใช้ มีรายงานความเป็นพิษต่อตับ 0.3% ที่เกิดภายใน 6 สัปดาห์แรกของการรักษาพิษของ PAS ทำให้เกิดพยาธิสภาพแบบ cytolytic, cholestatic หรือทั้งสองแบบ การที่มีไข้, ผื่น และ eosinophilia ทำให้เชื่อว่าเป็นกลไกทาง immunoallergic

Amikacin และ Kanamycin เหมือน streptomycin คือ ทำให้เกิด nephrotoxic แต่เป็นพิษต่อตับน้อยมาก

ไม่มีข้อมูลของยากลุ่ม second-line ที่ใช้ร่วมกัน