POISON & DRUG INFORMATION BULLETIN
Ramathibodi Poison Center  
  1. Home
  2. Bulletin

ตอนที่ 2: ตัวอย่างกรณีศึกษา, ความเป็นพิษต่อตับอย่างรุนแรง (Diagnosis of Adverse Drug Reaction part 2: case study, fulminant hepatic failure)

 

Bulletin (October - December  2000 Vol.8 No.4)

  ตอนที่ 2: ตัวอย่างกรณีศึกษา, ความเป็นพิษต่อตับอย่างรุนแรง
(Diagnosis of Adverse Drug Reaction part 2: case study, fulminant hepatic failure)

 


ผู้ป่วยชายไทย อายุ 21 ปี นักศึกษา ภูมิลำเนาจังหวัดกรุงเทพฯ รับไว้รักษาในโรงพยาบาลวันที่ 19 สค.41
อาการสำคัญ : รับย้ายจาก รพ.วชิรพยาบาล ด้วยปัญหา fulminant hepatic failure
ประวัติปัจจุบัน: 4 ปีก่อน รักษาสิวที่คลินิกได้ยา Roaccutane (20 mg) 1 tab OD ระหว่างรับประทานยา มีอาการปากแห้ง ผิวหนังลอก ทั้งที่หน้าและลำตัว ไม่ได้หยุดยา กินจนครบ course 4 เดือน สิวหาย
5 เดือน PTA (เม.ย.41) ผู้ป่วยเป็นสิวไปรับยาที่คลินิกเดิม ได้รับยา Roaccutane (20 mg) 1 tab OD หลังรับประทานผู้ป่วย มีตุ่มจำนวนมากขึ้นที่หน้า แพทย์ drain หนองออกแล้วให้ยาแคปซูลสีเขียวกิน 1 tab OD กินอยู่ระยะหนึ่งโดยไม่ได้หยุด Roaccutane
3 สัปดาห์ PTA (ปลาย ก.ค.41) ผู้ป่วยมีไข้ ไอ เจ็บคอ ไปพบแพทย์ที่คลินิกอีกแห่งหนึ่ง ได้รับยา Rulid, Brufen มากิน ประมาณ 3-5 วัน ช่วงที่กินยามีปัสสาวะสีเข้ม หลังจากกินยาจนครบอาการหวัดทุเลาลง 2 วันต่อมา (5 ส.ค.) ผู้ป่วยมีไข้ ตาเหลือง อ่อนเพลีย คลื่นไส้ อาเจียน ไปพบแพทย์ที่คลินิกเดิมได้รับยา Aspirin, Rulid วันต่อมา (6 ส.ค.) ไปตรวจ LFT ผล TB/DB 11.6/7.1 mg/dL, SGOT/SGPT 250/100 u/L, ALP 380 u/L ผล AntiHAV IgM negative, AntiHBs Ag negative แพทย์สั่งให้หยุดยาทุกชนิด แต่ให้ยาบำรุงตับ (ไม่ทราบชื่อ) มาทาน 1 ชนิด
10 วัน PTA (8 ส.ค.41) ยังมีไข้ ตาเหลือง มีผื่นคันแดงๆเล็กขนาดขึ้นจากหัวไหล่ไปจนถึงขา ต่อมาผื่นใหญ่ขึ้น ตรวจร่างกาย มีไข้ 39.8oC, icteric sclera, generalized erythematous papules ผลตรวจ CBC: Hct 37%, WBC 19,700 cell/mm3 PMN 95% LFT: TP/Alb 5.5/3.9 g/dL, TB/DB 16.6/11.1 mg/dL, SGOT/SGPT 934/2740 u/L, ALP 380 u/L, ผล AntiHAV IgM negative, H/C no growth after 3 days, Weil-Felix negative Impression: viral hepatitis, drug allergy, typhous most likely การรักษาที่ได้รับคือ : IV fluid, dexamethasone , aspirin, CPM, TA lotion, Atarax , ORS
8 วัน PTA (10 ส.ค.41) ยังมีไข้ icteric sclera, TB/DB 18.6/10.3 mg/dL, SGOT/SGPT 250/195 u/L, ALP 293u/L
6 วัน PTA (12 ส.ค.41) ยังมีไข้ BUN/Cr 16/1.4 mg/dL, Alb 2.8 g/dL, TB/DB 20.2/11.7 mg/dL, SGOT/SGPT 508/320 u/L, ALP 530 u/L, PT/PTT 26/15 sec, ผล U/S upper abdomen: hepatosplenomegaly ได้รับ vitamin K 10 mg IV OD
4 วัน PTA (14 ส.ค.41) ระดับของ liver enzyme ลดลง, TB/DB เพิ่มขึ้น เจ็บคอ ผู้ป่วยได้รับยา Vibramycinา, Claforanา
2 วัน PTA (17 ส.ค.41) ผู้ป่วยมีอาการสับสน ได้รับการรักษาโดยให้ Haldol , Valium , LFT: SGOT/SGPT 306/320 u/L, ALP 204 u/L, TB/DB 31.8/3.6 mg/dL, PT/PTT 41/42.4 sec แพทย์ให้การรักษาแบบ hepatic encephalopathy
ประวัติอดีต: เคยกินยากลุ่ม sulfa แล้วมีผื่นแดง คัน ปากแห้ง แตก เป็นแล้วหายเอง
ตรวจร่างกาย: a man unconscious, moderate pale, marked jaundice
HEENT: dry conjunctiva, LN not palpable, dry lip & desquamation of lips & face, can not evaluate in oral mucosa (เนื่องจากผู้ป่วย on ET tube และ NG tube)
Lung: clear
Heart: JVP not engorged (ท่านอน), normal S1S2 systolic ejection murmur gr III no heaving, no thrill
Abdomen: soft not tender, liver & spleen can not palpable
Neuro: unconscious, not response to command, response to pain, stiffness of neck negative, pupils 3 mm RTL BE, EOM full, motor power can not evaluate, DTR all gr II
Extremities: generalized pitting edema gr II, hypotonia, erythematous macular rash at body, proximal extremity, distal extremity, petechi with ecchymosis
Skin: diffuse desquamation of skin
Impression:
1. Fulminant hepatic failure
2. Hepatic encephalopathy gr IV from GI bleeding
3. Steven-Johnson Syndrome (SJS)
4. R/O Sepsis
5. Early keratitis
Laboratory:
Liver function test

  6 ส.ค. 8 ส.ค. 10 ส.ค. 17 ส.ค. 18 ส.ค. 21 ส.ค. 3 ต.ค.
TB (0.2-1.2 mg/dL) 11.6 16.6 18.6 31.8 32.8 23.7 1.3
DB (0.1-0.5 mg/dL) 7.1 11.1 10.3 3.6 16.1 11.7 0.4
SGOT (5-40 u/L) 250 934 250 306 106 32 40
SGPT (5-40 u/L) 100 2,740 320 1,440 731 106 49
ALP (40-105 u/L) 380 157 530 204 64 731 248
Albumin (4.2-5.2 g/dL)   3.9 2.8 3.5      
Hepatitis profile: AntiHBs positive, AntiHCV, HBsAg, HBeAg, AntiHBcIgM : negative
U/S abdomen 12 ตค.41: mild increase echogenicity of renal parenchyma of both side, normal liver, spleen, pancreas and gall bladder
ประวัติเพิ่มเติม: เนื่องจากผู้ป่วยรายนี้มีประวัติการได้รับยาจากคลินิก 2 แห่ง ข้อมูลการใช้ยาจากการสัมภาษณ์ประวัติจากญาติในตอนแรก ไม่ชัดเจน จึงให้ญาติขอประวัติการใช้ยาของผู้ป่วยจากคลินิกมาประกอบการวินิจฉัย ซึ่งข้อมูลดังกล่าวได้แก่
คลินิกแห่งที่ 1

Roaccutane 20 mg/day ใช้อยู่ 18 สัปดาห์ คือ 2 เม.ย.--> 31 ก.ค.41
Doxycycline 100-200 mg/day ช่วง 6 สัปดาห์สุดท้ายก่อน loss F/U ได้ยาตลอด คือ 19 มิ.ย.--> 31 ก.ค.41
Prednisolone 15 mg/day 2 สัปดาห์ คือ 26 มิ.ย.-->11ก.ค.41
Prednisolone 5 mg/day 3 สัปดาห์ คือ 11 ก.ค.-->31 ก.ค.41



คลินิกแห่งที่ 2  ไปพบแพทย์ วันที่ 31 ก.ค.41 ด้วยอาการปวดศีรษะ เจ็บคอ ไอ มา 4 วัน รักษาด้วย
Lincocin injection 3 cc IM 31 ก.ค.41
Rulid 1X2 31 ก.ค.41--> 6 ส.ค.41
Brufen (400)1X2 31 ก.ค.41--> 5 ส.ค.41
Ventolin prn เริ่มได้รับยาวันที่ 31 ก.ค.
Bisolvon 1X3 31 ก.ค.41--> 5 ส.ค.41
Maxiphed 1/2X4 31 ก.ค.41--> 5 ส.ค.41
5 ส.ค.41 ยังคงมีไข้ คลื่นไส้ ตัว-ตาเหลือง ผิวหนังมี icteric sclera, ได้รับยา Fluimucil, Incidal , ASA gr V, Rulid 1X2
6 ส.ค.41 เบื่ออาหาร รับประทานได้น้อย ได้รับยา ORS, Essential
8 ส.ค.41 มีผื่นขึ้นทั่วตัว คัน ตรวจร่างกาย อุณหภูมิ 39.8oC, icteric sclera, maculopapular rash จึงรับไว้รักษาในโรงพยาบาล
อภิปรายผลการวินิจฉัยปัญหาที่เกิดจากยา
ผู้ป่วยรายนี้ประวัติการใช้ยาเป็นสิ่งที่สำคัญมากในการประเมินปัญหาของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ (adverse event) ในผู้ป่วยรายนี้ คือการเกิดอาการดีซ่าน (jaundice) วันที่ทราบแน่ชัดว่าเกิดอาการนี้คือ 5 ส.ค. แต่ผู้ป่วยอาจมีความผิดปกติก่อนนี้ก็ได้ เมื่อพิจารณาผลการทำงานของตับที่แสดงถึงภาวะ cholestatic jaundice ซึ่งโดยทั่วไปแล้ว ด้วยประวัติที่มีความผิดปกติของตับที่รวดเร็วเช่นนี้รวมทั้งไม่มีประวัติการเป็นโรคตับหรือการได้สารที่เป็น hepatotoxin ทำให้แพทย์คิดถึงสาเหตุที่เกิดจากยาค่อนข้างน้อย จากประวัติต่อมาก็จะเห็นได้ว่ามีการ investigation เพื่อวินิจฉัยแยกโรค แต่หากมองแบบย้อนหลังแล้ว การพิจารณาปัญหาการเกิด cholestatic jaundice ควรดูจากยาที่ได้รับก่อนวันที่ 5 ส.ค. โดยเริ่มพิจารณาอาการที่เกิดในวันที่ 5 ส.ค. ซึ่งต่อมาภาวะนี้ได้เปลี่ยนแปลงเป็น fulminant hepatic failure นอกจากนี้แล้วในวันที่ 8 ส.ค.ผู้ป่วยเกิดปัญหาผื่นผิวหนังเป็น maculopapular rash ซึ่งภายหลังเปลี่ยนเป็น exfoliative dermatitis ร่วมกับ Stenven-Johnson Syndrome ทำให้การวินิจฉัยของแพทย์ ก่อนเข้ารับการรักษาคิดถึงปัญหาจากยามากขึ้น เหตุการณ์ของการเกิด liver injury นี้ หากพิจารณาร่วมกับอาการของผื่นผิวหนังก็อาจจะเป็นปฏิกริยาที่อธิบายจากยาได้ โดยคิดว่ายาสามารถมีผลต่อทั้งสองอวัยวะ และในผู้ป่วยรายนี้ก็มีข้อน่าสังเกตว่าการเกิดอาการผื่นผิวหนังภายหลังภาวะดีซ่าน
การพิจารณาปัญหา ADR ของผู้ป่วยรายนี้กำหนดเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ คือ fulminant hepatic failure with drug eruption โดยการพิจารณาจากยาที่ผู้ป่วยได้รับก่อนวันที่ 5 ส.ค. (แม้ว่าอาการ ผื่นจะเริ่มเกิดในวันที่ 8 ส.ค.) ซึ่งเป็นวันที่เริ่มเกิดเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ ยาที่ควรพิจารณา ได้แก่ Roaccutane , Doxycycline, Lincocin , Rulid, Brufen, Bisolvon, Maxiphed จากยาทั้งหมดข้างต้นมีข้อมูลเกี่ยวกับรายงานในอดีตที่ทำให้เกิดความผิดปกติต่อตับ ดังนี้คือ
Roaccutane หรือ isotretinoin (1) มีรายงานว่าทำให้เกิดการ เพิ่มขึ้นของ LFT ประมาณ 10-20% ของผู้ป่วยในระหว่างการศึกษาวิจัยทางคลินิก มีรายงาน (2) ผู้ป่วย 1 รายที่มีการเปลี่ยนแปลงจาก acute hepatitis ไปเป็น chronic active hepatitis นอกจากนี้ข้อมูลจากบริษัทผู้ผลิตยามีรายงานการเกิด hepatic fibrosis, necrosis และ/หรือ cirrhosis
Rulid หรือ roxithromycin (3) มีรายงานในผู้ป่วยหญิง อายุ 23 ปี เกิด fulminant acute hepatitis โดยเริ่มมีอาการใน 2 วัน ภายหลังจากการได้รับยา roxithromycin 150 มก.วันละ 2 ครั้ง (กิน จนครบ 5 วัน) ในการรักษา genital chlamydia infection ภายหลัง หยุดยา ผล LFT กลับมาปกติภายใน 3 สัปดาห์
Brufen หรือ ibuprofen (4) มีรายงานในผู้ป่วยชาย อายุ 29 ปี ที่ทำให้เกิด Vanishing bile duct ภายหลังใช้ยานี้ในขนาด 600 มก.ต่อวัน เป็นเวลาประมาณ 3 สัปดาห์ นอกจากนี้มีรายงานที่ทำให้เกิด fatal liver reaction ในผู้ป่วย 2 ราย (5) และยังมีรายงานว่ามีผลให้มี LFT เพิ่มขึ้นเล็กน้อย มีข้อมูล (6) ว่าการเกิดความผิดปกติของตับ จะเกิดร่วมกับการแพ้ และบางครั้งก็จะเกิด SJS ร่วมด้วย
Doxycycline (7) มีรายงานที่ทำให้เกิดความเป็นพิษต่อตับน้อยมาก
Lincocin หรือ lincomycin (8) มีรายงานพบน้อยที่ทำให้เกิดดีซ่าน
Bisolvonา (9) มีรายงานที่ทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นของ liver enzyme ซึ่งเป็นแบบชั่วคราวและไม่พบบ่อย
Maxiphed หรือ pseudoephedrine (10) ไม่มีรายงานทำให้ เกิดความผิดปกติต่อตับ
เมื่อได้ข้อมูลยาดังกล่าวแล้วจะลองนำมาใช้ Naranjo’s algorithm และ RUCAM (Roussel Ullaf Causality Assessment) (11) โดยการใช้ RUCAM ที่ประยุกต์สำหรับ acute liver injury สำหรับยา Roaccutaneา, Rulidา, Brufenา เนื่องจากเป็นยาที่มีรายงานในอดีตและระยะเวลาเป็นไปได้มาก

โดยผลการประเมินได้ระดับคะแนนและความน่าจะเป็นดังนี้

  Naranjo's algorithm RUCAM
1. Roaccutane 0 (unlikely) 1 (unlikely)
2. Rulid 4 (possible) 4 (possible)
3. Brufen 4 (possible) 5 (possible
ผลของคะแนนที่ได้อาจจะมีความแตกต่างกันได้ เนื่องจากผู้ประเมินเองที่มีประสบการณ์และการตัดสินใจในคำถามของแบบประเมินแต่ละข้อแตกต่างกัน แต่สิ่งที่ต่างจากการตัดสินใจทางคลินิกคือ การใช้แบบประเมินนั้น จะทำให้ไม่ลืมคำถามและทำให้มีการพิจารณาข้อมูลได้อย่างครบถ้วน นอกจากนี้แล้วการประเมินโดยใช้ algorithm ที่แตกต่างกัน ก็อาจให้ผลของคะแนนที่แตกต่างกันได้ด้วย
จากการประเมินโดย algorithm ปัญหา ADR ของผู้ป่วยรายนี้ สรุปได้ว่าการเกิด fulminant hepatic failure with drug eruption มีความเกี่ยวข้องกับยา Rulidา และ Brufenา ในระดับความน่าจะ เป็น“possible” แม้ว่าผลคะแนนดังกล่าวจะไม่ใช่สิ่งที่มีความสำคัญ ในการดูแลรักษาผู้ป่วยรายนี้ แต่การประเมินนี้ก็จะมีประโยชน์สำหรับ เป็นข้อมูลในการพิจารณาความปลอดภัยของการใช้ยาส่วนหนึ่ง ซึ่งจะเป็นส่วนของการเฝ้าระวังความปลอดภัยจากการใช้ยาในท้องตลาด (post-marketing surveillance) โดยเฉพาะ ADR ที่รุนแรงและพบไม่บ่อย สำหรับสิ่งสำคัญในผู้ป่วยรายนี้ในปัญหา ADR คือ ผู้ป่วย รายนี้มีอายุน้อย มีโอกาสสูงที่จะยังมีการใช้ยาต่างๆในอนาคต การระบุในเวชระเบียน การบอกให้ผู้ป่วยทราบ หรือการให้บัตรเตือนเกี่ยวกับการแพ้ยา เป็นสิ่งที่ควรคำนึงถึงว่ามีวิธีการอย่างไรที่จะทำให้แพทย์หรือเภสัชกรได้ทราบและพิจารณาการใช้ยาที่เหมาะสมสำหรับผู้ป่วยรายนี้ในครั้งต่อไปได้
 
เอกสารประกอบการเรียบเรียง
  1. Isotretinoin. Drugdex drug evaluation. Micromedex Inc.1998.
  2. Isotretinoin. Martindale-The Extra Pharmacopeia. Micromedex Inc.1998.
  3. Roxithromycin. Drugdex drug evaluation. Micromedex Inc.1998.
  4. Ibuprofen. Drugdex drug evaluation. Micromedex Inc.1998.
  5. Nonsteroid antiinflammatory drug-induced hepatotoxicity. Drug consults. Micromedex Inc.1998.
  6. Davies DM. Hepatic disorders. In: Davies DM; et al. Davies’s Textbook of adverse drug reaction. 5th ed. London: Chapman Hall medicalk; 1998.
  7. Doxycycline. Drugdex drug evaluation. Micromedex Inc.1998.
  8. Lincomycin. Drugdex drug evaluation. Micromedex Inc.1998.
  9. Bisolvon. Drugdex drug evaluation. Micromedex Inc.1998.
  10. Pseudoephedrine. Drugdex drug evaluation. Micromedex Inc.1998.
  11. ปราโมทย์ ตระกูลเพียรกิจ และ สมิง เก่าเจริญ. การวินิจฉัยอาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยา. Poison & Drug Information Bulletin 2000;8(2):15-17.