การวินิจฉัยอาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยา(Diagnosis of Adverse Drug Reaction)

Bulletin (April - June 2000 Vol.8 No.2)

อาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยา (Adverse drug reaction; ADR) เป็นเรื่องที่มีความสำคัญอย่างยิ่งในการใช้ยาบำบัดรักษาโรค หรือความผิดปกติของผู้ป่วย มีรายงานต่างๆมากมายที่แสดงให้เห็นถึงความสำคัญของปัญหา ADR ต่อผู้ป่วย ต่อบุคลากรสาธารณสุข รวมถึงผลกระทบจากค่าใช้จ่ายที่เกิดขึ้นจาก ADR ¹ นอกจากนี้ในแง่การติดตามการใช้ยาหลังจากยาที่มีการรับรองโดยคณะกรรมการ อาหารและยา โดยเฉพาะยาใหม่ซึ่งมีข้อจำกัดในการศึกษาวิจัยทางคลินิก ทำให้ขาดความรู้เรื่องกลไก ความถี่ และปัจจัยเสี่ยงของการเกิด ADR จึงจำเป็นต้องมีระบบในการติดตาม ADR ภายหลังยาออกจำหน่ายในท้องตลาด ^{2, 3} ADR ตามคำจำกัดความขององค์การอนามัยโลก หมายถึง การตอบสนองใดๆ ต่อยาเมื่อใช้ในขนาดปกติ เพื่อการป้องกัน วินิจฉัย หรือบำบัดรักษา ซึ่งเกิดขึ้นโดยมิได้ตั้งใจและเป็นอันตราย แต่ไม่รวมถึงความล้มเหลวจากการใช้ยาตามวัตถุประสงค์ ¹ สามารถแบ่ง ADR ได้หลายแบบตามเกณฑ์ที่ใช้ เช่น การแบ่งตามฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา ⁴ โดย Type A เป็นอาการไม่พึงประสงค์ที่อธิบายได้จากฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา ส่วน Type B เป็นอาการไม่พึงประสงค์ที่ไม่สามารถอธิบายได้จากฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา แต่มีผู้แย้งว่าการแบ่งแบบนี้อาจไม่ครอบคลุม ADR ทั้งหมด จึงมีการแบ่งตามการคาดการณ์ซึ่งมีรายละเอียดในจุลสารพิษวิทยา⁵ ในการระบุปัญหา ADR หรือการวินิจฉัยว่าผู้ป่วยเกิด ADR หรือไม่นั้น เป็นเรื่องที่ไม่ง่ายนัก หากเป็นปฏิกริยาที่คาดการณ์ได้จากฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาหรือจากการมีประสบการณ์ในอาการไม่พึงประสงค์ ก็พอจะอธิบายผลของปฏิกริยาดังกล่าวได้ แต่หาก ADR นั้นเป็นชนิดที่คาดการณ์ไม่ได้ ก็จะมีความยุ่งยากในการตัดสินว่า

 ผลไม่พึงประสงค์นั้นเกิดจากยาหรือไม่ การวินิจฉัย ADR จะเรียกได้ว่าเป็นการประเมินความสัมพันธ์ของยาที่สงสัย (suspected drug) กับเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ (adverse event) ซึ่งก็คือ causality assessment นั่นเอง ซึ่งสามารถสรุปได้ตาม รูปที่ 1 
 

• วิธีไบเอเชียน (Bayesian approach) เป็นวิธีหาความน่าจะเป็น ของความเกี่ยวข้องระหว่างยาที่สงสัยและเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ โดยอาศัยหลักการที่ใช้ความรู้ หรือข้อมูลที่มีอยู่เดิม รวมกับข้อมูลที่เพิ่มขึ้น แล้วคำนวณตามหลักทฤษฎีความน่าจะเป็นข้อมูลที่จะนำมาคำนวณหาความน่าจะเป็นมาจาก 2 ส่วนใหญ่ๆ คือ ข้อมูลของผู้ป่วย (clinical data) และข้อมูลของยาในแง่เภสัชวิทยาคลินิกและระบาดวิทยา วิธีนี้มีความละเอียดและยืดหยุ่นตามสาเหตุของการเกิด ADR แต่ละชนิด ใช้กับยาหลายชนิดและสามารถใช้ซ้ำได้ (reproducible) ¹⁴ แต่วิธีดังกล่าวนี้จะมีความซับซ้อนและยุ่งยากมาก ต้องใช้เวลานานในการประเมิน

สำหรับใน ตารางที่ 1 เป็นขั้นตอนการนำไปสู่การวินิจฉัย ADR โดยยกตัวอย่างผู้ป่วยที่ได้รับยา co-trimoxazole แล้วเกิดมีผื่นชนิด erythema multiforme ⁷ ขั้นตอนดังกล่าวยังรวมถึงการดำเนินการแก้ไขปัญหา ADR และการรายงาน ADR เพื่อรวบรวมข้อมูลปัญหาของ ADR

ในการวินิจฉัย ADR นั้น บ่อยครั้งที่ไม่สามารถให้คำตอบได้อย่างแน่นอนว่าเป็นอาการไม่พึงประสงค์ทีเกิดขึ้นจากยา เนื่องมาจากปัจจัยหลายประการ ได้แก่ ความไม่สมบูรณ์ของข้อมูลของผู้ป่วย การที่ผู้ป่วยได้รับยาหลายชนิด การไม่สามารถแยกโรคหรือภาวะที่ผู้ป่วยเป็นอยู่ รวมถึงความรู้ที่ไม่สมบูรณ์เกี่ยวกับอาการไม่พึงประสงค์ ชนิดที่คาดการณ์ไม่ได้เกี่ยวกับความถี่, กลไกการเกิด, ปัจจัยเสี่ยง และที่สำคัญคือ ไม่สามารถให้ยากลับซ้ำกับผู้ป่วย (re-challenge) เนื่องจากปัญหาทางด้านจริยธรรม ³

นับตั้งแต่อดีตเป็นต้นมา ได้มีรายงานต่างๆที่พยายามจะกำหนดเกณฑ์มาตรฐานต่างๆ หรือเครื่องมือในการประเมินความสัมพันธ์ของยาที่สงสัยกับอาการไม่พึงประสงค์มากมายหลายวิธีด้วยกัน โดยอาจจะสรุปวิธีการในการวินิจฉัยเป็น 3 กลุ่มใหญ่ได้ดังนี้ คือ ⁸

1. การตัดสินใจทางคลินิก (clinical judgement หรือ global introspection) เป็นวิธีที่ไม่ได้มีการกำหนดเกณฑ์ใดๆที่แน่นอน ขึ้นกับประสบการณ์และความรู้ของผู้ที่ดูแลผู้ป่วยขณะนั้นๆ
2. ออกอริทึม (algorithm) อาจจะมีลักษณะของแผนภูมิ หรือตาราง หรือการตอบคำถามต่างๆที่กำหนดขึ้นเป็นข้อๆแล้วให้คะแนนตามที่กำหนดไว้ ออกอริทึมที่มีรายงานและมีการนำไปใช้นั้นมีด้วยกันมากมาย คือ

ก. กลุ่มของแผนภูมิ หรือตาราง หรือคำถามที่ไม่ได้กำหนด คะแนน ได้แก่ Karch & Lasagna ⁹, Jones’s algorithm ¹⁰

ข. กลุ่มที่เป็นคำถามไว้สำหรับการรวบรวมคะแนน (Scoring) ได้แก่ Krammer’s algorithm ¹¹, Naranjo’s algorithm ¹², Roussel Ullaf Causality Assessment (RUCAM) ¹³

ออกอริทึมที่มีผลรวมเป็นคะแนนซึ่งเป็นที่นิยม สะดวก และง่าย ¹⁰ คือ Naranjo’s algorithm ซึ่งจะตั้งคำถามเกี่ยวกับข้อมูลผู้ป่วย และเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ 10 ข้อ ตาม ตารางที่ 2

ซึ่งออกอริทึมต่างๆเหล่านี้จะต้องมีการทดสอบในเรื่องของความสามารถในการทำซ้ำแล้วได้ผลเหมือนเดิม (reproducible) และความถูกต้อง (validity)¹⁴ ปัญหาสำคัญของ causality assessment ส่วนมากแล้วจะไม่สามารถให้คำตอบที่เชื่อมั่นได้ 100% เนื่องจากปัญหาในการวินิจฉัย ADR มักจะไม่มีการพิสูจน์ให้แน่ชัด หรืออาจกล่าวได้ว่าไม่มี “gold standard” จากปัญหาหลายประการตามที่กล่าวมาข้างต้น นอกจากนี้ออกอริทึมเกือบทั้งหมดจะเป็นออกอริทึมที่นำมาใช้กับยาทุกชนิดและอาการไม่พึงประสงค์ทุกชนิด ซึ่งทำให้ขาดความยืดหยุ่น คำตอบที่ระบุจะเป็นใช่หรือไม่ใช่ ซึ่งในทางปฏิบัติอาจไม่สามารถตอบได้ชัดเจน ³ จึงได้มีความพยายามที่จะปรับให้มีความยืดหยุ่นมากขึ้น มีการกำหนดค่าคะแนนที่แตกต่างเพิ่มขึ้น และวินิจฉัย ADR ตามสาเหตุ (etiological diagnosis) ^7,13โดยจะพบตัวอย่างคือ การนำเอา RUCAM มาประยุกต์ใช้ในการวินิจฉัยของยาต่อการเกิด acute liver injury ตาม รูปที่ 2 ซึ่งจะแบ่ง acute liver failure เป็น 2 แบบ และมีการกำหนดน้ำหนักปรับความยืดหยุ่นของเกณฑ์แต่ละข้อ ตามลักษณะการเกิด acute liver injury

ในฉบับต่อไปจะนำเสนอกรณีผู้ป่วยและการนำเอา causality assessment แต่ละวิธีมาใช้
 

เอกสารประกอบการเรียบเรียง

1. Gharaibeh MN, Greenberg HE and Waldman SA. Adverse drug reaction: a review. Drug inf J 1998;32:323-38.
2. Johnson J, Tanner A. Postmarketing surveillance: curriculum for the clinical pharmacologist. Part I: postmarketing surveillance within the continuum of the drug approval process. J Clin Pharmacol 1993;33:904-11.
3. Meyboom RHB, Hekster YA, Egberts ACG, et al. Causal or casual? Drug Safety 1997;17:374-89.
4. Stephens MBD in Stephen MBD. Detection of new adverse drug reactions. 3 rd ed. London: Macmillan publishers Ltd.; 1993. p. 15.
5. ปราโมทย์ ตระกูลเพียรกิจ. บทบาทของ Reaction drug metabolites ต่อการเกิด ADR. Poison & Drug Information Bulletin 1996;6(3):7-8.
6. Narnajo CA, Shear NH and Lanctot KL. Advances in the diagnosis of adverse drug reaction. J Clin Pharmacol 1992; 32:897-904.
7. Lanctot KL, Naranjo CA. Comparison of the Bayesian approach and simple algorithm for assessment of adverse
8. Karch FE, Lasagna. Toward the operation identification of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther 1977;21: 247-54.
9. Michel DJ, Knodel LC. Comparison of three algorithms used to evaluate adverse drug reaction. Am J Hosp Pharm 1986;43:1703-14.
10. Krammer MS, Leventhal JM, Hutchinson TA et al. An algorithm for the operational assessment of adverse drug reactions. JAMA 1979;242:623-32.
11. Naranjo’s CA. Busto U, Sellers EM, et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther 1981;30:239-45.
12. Benichou C. Adverse drug reactions a practical guide to diagnosis and management. Chichester:Jonh Wiley & Sons;
13. Hutchinson TA, Lane DA. Assessing methods for causality assessment of suspected adverse drug reactions. J Clin Pharmcol 1989;42:5-16.