POISON & DRUG INFORMATION BULLETIN
Ramathibodi Poison Center  
  1. Home
  2. Bulletin

Calcium Channel Blockers Poisoning

Bulletin (January - March 2000 Vol.8 No.1)

ผู้ป่วยหญิงไทยคู่ อายุ 25 ปี อาชีพก่อสร้าง
อาการสำคัญ: กินยา verapamil (40 mg) 25 เม็ด 30 นาทีก่อนมาโรงพยาบาล
ประวัติปัจจุบัน: 2 สัปดาห์ก่อนได้รับการวินิจฉัยแยกโรคระหว่าง verapamil sensitive ventricular tachycardia กับ Wolffe-Parkinson-White syndrome รอตรวจวินิจฉัยเพิ่มเติม แพทย์ให้การรักษาด้วย verapamil (40 mg) ผู้ป่วยมีปัญหาทางบ้าน จึงกินยา verapamil ประมาณ 25 เม็ด เมื่อ30 นาทีก่อน หลังกินรู้สึกตัวดี ใจสั่นเล็กน้อย ไม่มีหน้ามืด
ประวัติในอดีต: เป็น ventricular tachycardia มา 3 ปี
ตรวจร่างกาย: T 37 oC, PR 125 --> 72 /min, RR 20/min, BP 80/50 --> 100/70 mmHg
Conscious, others within normal limits
LABORATORY: CBC: Hb 12.3 gm%, Hct 38%, WBC 10,580/103 cells/mm3 (N 47%, L 42%), platelet 340,000/103 cells/mm3
BUN/Cr 150/8 mg%, plasma glucose 125 mg%, Na+ 138, K+ 4.2, Cl+102, HCO3- 19 mEq/L
EKG แรกรับที่ห้องฉุกเฉินเป็น wide QRS complex tachycardia rate ประมาณ 120-130/นาที
 
 
ได้รักษาด้วยการล้างท้อง ให้ผงถ่านกัมมันต์ 45 กรัม ให้สารน้ำทางหลอดเลือดดำ และรับเข้าหอผู้ป่วยหนัก ต่อมาพบ EKG เป็น sinus arrest with accelerated junctional rhythm และมี delta wave ได้ให้ 10% calcium gluconate 10 มล. EKG เปลี่ยนเป็น normal sinus rhythm ต่อมาเกิด junctional rhythm อีกและเปลี่ยนเป็น normal sinus rhythm กลับไปกลับมาเป็นเวลาประมาณ 24 ชั่วโมง แต่ผู้ป่วยรู้สึกตัวดีและสัญญาณชีพเป็นปกติโดยตลอด จึงย้ายไป หอผู้ป่วยปกติ และได้รับการตรวจเพิ่มเติมเพื่อวินิจฉัย Wolffe-Parkinson-White syndrome
ผู้ป่วยรายนี้มีประวัติและอาการแสดงชัดเจนว่าเป็นพิษจาก verapamil ซึ่งเป็นยาในกลุ่ม calcium channel blockers โดยมี mild transient hypotension และ junctional rhythm ได้รับการดูแลรักษาโดยการล้างท้อง ให้ผงถ่านกัมมันต์ การเฝ้าดูในหอผู้ป่วยหนักและให้การรักษาตามอาการ ผู้ป่วยตอบสนองต่อการรักษาดี และได้ให้แคลเซียม เพื่อรักษาภาวะ sinus arrest ซึ่งไม่สามารถสรุปได้ว่ามีการตอบสนองเพราะเปลี่ยนเป็น normal sinus rhythm ได้แม้ไม่ได้รับแคลเซียม

Calcium channel blockers (CCBs) เป็นยาที่ใช้ใน การรักษาโรคของหัวใจและหลอดเลือด โดยใช้เป็นยาขยายหลอดเลือดหัวใจ ควบคุมความดันโลหิตสูง และรักษาหัวใจเต้นผิดจังหวะ ใช้กันอย่างแพร่หลาย แต่สามารถทำให้เกิดความเป็นพิษที่รุนแรงได้ ถ้ารับประทานเป็นจำนวนมาก
CCBs แบ่งตามโครงสร้างออกเป็น 3 กลุ่ม คือ
- กลุ่ม phenylalkylamines ได้แก่ verapamil
- กลุ่ม dihydropyridines ได้แก่ nifedipine
- กลุ่ม benzothiazines ได้แก่ diltiazem
นอกจากนี้ยังมี CCBs ที่อาจเรียกเป็น second generation ที่ออกฤทธิ์ selective ต่อกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดมากกว่ากล้ามเนื้อหัวใจ CCBs เหล่านี้มักใช้เป็นยารักษาความดันโลหิตสูง ได้แก่ amlodipine, nicardipine, nitrendipine ฯลฯ ซึ่งอยู่ในกลุ่ม dihydropyridines
ขนาดยาที่เป็นพิษคือ มากกว่า 5-10 เท่าของขนาดยาที่ใช้ในการรักษา
ยาในกลุ่มนี้มีคุณสมบัติทางจลนศาสตร์คล้ายคลึงกันคือ ดูดซึมทางลำไส้เล็กได้ดี แต่จะมี oral bioavailability ประมาณ 15-30% เพราะมี first-pass effect ที่ตับค่อนข้างมาก ยกเว้น amlodipine ที่มี oral bioavailability ประมาณ 60-70% CCBs มีการจับกับโปรตีนสูงประมาณ 80-90% มีปริมาตรการกระจายสูง และจะถูกเมตาบอลิสมเกือบหมดที่ตับเป็น inactive metabolites และขับออกเป็นรูปเดิมเล็กน้อยทางไต จะมีระดับยาในเลือดสูงสุดที่ประมาณ 1-1.5 ชั่วโมง
ยา CCBs ยังมีในรูปของ slow-release tablet ซึ่งมี การดูดซึมช้า และในขนาดที่เป็นพิษอาจเกิดเป็น bezoars อยู่ในทางเดินอาหาร ทำให้อาการของการเป็นพิษจะเกิดช้ากว่าปกติ และมีอาการเป็นพิษอยู่ได้นาน
ยา CCBs จะไปขัดขวาง voltage-dependent slow calcium channel ทำให้ extracellular calcium ไม่สามารถเข้าเซลล์ได้ จึงมีการลดลงของระดับ intracellular calcium โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดและกล้ามเนื้อหัวใจ ทำให้การบีบรัดตัวลดลง นอกจากนี้การไหลเข้า (influx) ของแคลเซียมสู่เนื้อเยื่อหัวใจที่เป็น pacemaker ทำให้เกิด electrical impulse ดังนั้น CCBs จะไปขัดขวาง phase 0 depolarization และ phase 2 plateau พบว่า CCBs ในขนาดที่เป็นพิษจะไปขัดขวางการทำงานของ alpha-adrenergic receptor อีกด้วย ดังนั้นการเป็นพิษจาก CCBs ที่ สำคัญมีดังต่อไปนี้
  1. หลอดเลือดขยายตัวอย่างมาก (vasodilation) ทำให้มี ความดันโลหิตต่ำและต่ำมากจนช็อคและเสียชีวิตได้
  2. กดการทำงานของ SA-node และ AV-node เกิดเป็น bradyarrhythmias และ nodal conduction block
  3. กดการบีบรัดตัวของกล้ามเนื้อหัวใจ (myocardium contractility depression) ทำให้มีภาวะหัวใจล้มเหลว และความดันโลหิตต่ำ
ยา CCBs ในแต่ละกลุ่มจะมีการเป็นพิษต่างกันไปบ้าง โดยที่ กลุ่ม dihydropyridines มักไม่มีอาการเป็นพิษในหัวข้อที่ 2 และ 3
 
อาการและอาการแสดงทางคลินิก อาการต่าง ๆ ขึ้นอยู่ระดับยาในเลือด จึงมักมีอาการเกิดขึ้นเร็วประมาณ 30-60 นาทีหลังได้รับพิษ ยกเว้นยาที่อยู่ในรูป slow-release tablets จะออกฤทธิ์ช้าและในบางรายแสดงอาการเป็นพิษที่ 24 ชั่วโมงหลังได้รับ CCBs ผู้ป่วยโดยทั่วไปจะมีอาการคลื่นไส้อาเจียน, ความดันโลหิตต่ำ, bradycardia, asystole, AV conduction block, idioventricular rhythm, ซึม, มึนงง, สับสน แต่ในรายที่รุนแรงจนหมดสติมักเกิดจากระบบหัวใจ และหลอดเลือดล้มเหลว นอกจากนี้ยังมี metabolic acidosis ที่เป็น lactic acidosis จาก low tissue perfusion, hyperglycemia จากการลดการหลั่งอินสุลิน
 
การตรวจทางห้องปฏิบัติการ ที่สำคัญคือ การตรวจคลื่นไฟฟ้า หัวใจและการเฝ้าติดตาม (EKG monitoring) การตรวจหาสารพิษ โดยปกติ (screening) จะตรวจไม่พบ CCBs แต่สามารถตรวจหาระดับ CCBs ในเลือด เช่น verapamil, diltiazem และ nifedipine ได้โดยใช้ HPLC การตรวจหาระดับ CCBs ในเลือดจะช่วยยืนยันการวินิจฉัย แต่มีประโยชน์ไม่มากในการดูแลรักษาระยะเฉียบพลัน เนื่องจากสามารถวินิจฉัยได้จากประวัติ, อาการ, อาการแสดง, การตรวจทางห้องปฏิบัติการทั่ว ๆ ไป และคลื่นไฟฟ้าหัวใจ
 
การรักษา ที่สำคัญคือการรักษาตามอาการ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ความดันโลหิตต่ำและหัวใจเต้นผิดปกติ ผู้ป่วยทุกรายที่มีอาการและอาการแสดงทางระบบหัวใจและหลอดเลือดควรรับไว้ในหอผู้ป่วยหนัก เพื่อเฝ้าติดตามสัญญาณชีพและคลื่นไฟฟ้าห้วใจ การรักษาความดันโลหิตต่ำประกอบด้วยการให้สารน้ำ, ยาเพิ่มความดันโลหิต และในรายที่รุนแรงอาจต้องใช้ intraaortic balloon pump สำหรับภาวะหัวใจเต้นช้าผิดปกติสามารถให้ atropine หรือ isoproterenol ได้แม้จะได้ผลไม่ดีนัก ในรายที่หัวใจเต้นช้ามากให้พิจารณาทำ cardiac pacing
การรักษาการเป็นพิษประกอบด้วย การล้างท้องและการให้ผงถ่านกัมมันต์ ไม่ควรกระตุ้นให้อาเจียนเพราะจะทำให้ความดันโลหิตลดลงได้ ส่วนการเร่งการกำจัดโดย repeat-dose activated charcoal สามารถให้ได้แต่ไม่มีข้อมูลยืนยัน ในรายที่เป็นพิษจาก slow-release tablets ให้พิจารณาทำ whole bowel irrigation และเนื่องจาก CCBs มีการจับกับโปรตีนสูง ปริมาตรการกระจายสูง และเมตาบอลิสมที่ตับอย่างมาก การทำ hemodialysis และ/หรือ hemofiltration จึงไม่น่าได้ประโยชน์
การรักษาที่สำคัญอีกประการคือการให้ยาต้านพิษ คือ แคลเซียม ในปัจจุบันยังไม่มีแนวทางการให้ที่เป็นมาตรฐาน ควรให้ในผู้ป่วยทุกรายที่มีความดันโลหิตต่ำ พบว่าผู้ป่วยส่วนใหญ่ตอบสนองได้ดี แต่สำหรับการให้แคลเซียมรักษาภาวะหัวใจเต้นผิดปกติ มีการตอบสนองแตกต่างกันออกไปในผู้ป่วยแต่ละราย จึงพิจารณาเป็นราย ๆ ไป
การให้แคลเซียมจะเป็น 10% calcium chloride (13.6 mEq/L) 10 มล. หรือ 10% calcium gluconate (4 mEq/L) 30 มล. ให้ทางหลอดเลือดดำช้า ๆ ภายใน 5 นาที สามารถให้ซ้ำได้ทุก 10-20 นาทีถ้าผู้ป่วยยังไม่ดีขึ้น ในกรณีที่ให้แคลเซียมหลาย ๆ ครั้งต้องตรวจวัดระดับแคลเซียมในเลือดเพราะอาจมีภาวะ hypercalcemia ได้
การรักษาอื่น ๆ ที่อาจได้ประโยชน์ได้แก่ glucagon ซึ่งมีรายงานสามารถรักษาภาวะ myocardial depression จากการเป็น พิษของ verapamil, nifedipine และ diltiazem ได้ โดยสันนิษฐานว่า glucagon จะจับกับ catecholamine-independent receptor และ กระตุ้น adenyl cyclase ให้สร้าง intracellular cAMP เพิ่มขึ้น ทำให้มี calcium flux เข้าเซลล์โดยไม่ผ่านทาง calcium channel
นอกจากนี้มีรายงานการให้ 4-aminopyridine เพื่อรักษาภาวะเป็นพิษจาก verapamil โดยที่ 4-aminopyridine มีฤทธิ์เพิ่ม calcium influx และลด potassium influx
 
เอกสารประกอบการเรียบเรียง
  1. Pearigen PD, Benowitz NL. Poisoning due to calcium antagonists: Experience with verapmil, diltiazem and nifedipine. Drug Saf 1991;6:408-30.
  2. Ramoska EA, Spiller HA, Winter M, Borys D. A 0ne-year evaluation of calcium channel blokcer overdose: Toxicity and treatment. Ann Emerg Med 1993;22:196-200.
  3. Kenny J. Treating overdose with calcium channel blockers. Br Med J 1994;308:992-3.
  4. Spiller HA, Meyers A, Ziemba T, Riley M. Delayed onset of cardiac arrhythmias from sustained release verapamil. Ann Emerg Med 1991;20:201-3.
  5. Morris DL, Goldschlager N. Calcium infusion for reversal of adverse effects of intravenous verapamil. JAMA 1983; 249:3212-3.