ภาวะเป็นพิษจาก Organophosphates และ Carbamates


ภาวะเป็นพิษจาก Organophosphates และ Carbamates
 

     Organophosphates และ carbamates เป็นสารเคมีกำจัดแมลงที่มีใช้กันอย่างแพร่หลายมาก ตัวอย่างของสารเคมีกำจัดแมลงที่มีขายในปัจจุบัน (ตารางที่ 1) ผู้ป่วยที่เป็นพิษจากสารเคมีกลุ่มนี้เป็นปัญหาที่พบ ได้บ่อย ที่สุดและสำคัญที่สุดในประเทศไทย และพยาธิสรีรวิทยาของการเกิดพิษก็ค่อนข้างซับซ้อน ทำให้การรักษา ยาก ผู้ป่วยมีอัตราตายสูง

พิษจลนศาสตร์
Organophosphates เป็นสารพิษในกลุ่มที่ถูกดูดซึมได้ดีทางผิวหนัง ทางเดินอาหารหรือแม้แต่ทางปอด และจะกระจายไปตามส่วนต่างๆ พบมากที่ตับและระบบประสาท organophosphates ผ่านขบวนการ metabolism ที่ตับ โดยการเกิด oxidation, และ hydrolysis metabolite บางตัวอาจจะมีพิษมากขึ้น บางตัวอาจจะมีพิษลดลง metabolite ส่วนใหญ่จะถูกขจัดทางไต half-life ของ parent compound เช่น malathion จะประมาณ 3 ชั่วโมง parathion ประมาณ 2.1 วัน แต่ metabolite ของ parathion อาจอยู่ในร่างกายนานถึง 27 วัน

พิษฤทธิวิทยา
Organophosphates จะถูกเปลี่ยนโดย microsomal enzymes ที่ตับโดยการเปลี่ยน sulfur ให้เป็น oxygen สาร oxygen ที่เกิดขึ้นจะจับกับ acetylcholinesterase enzyme (AChE) ทำให้ทำงานไม่ได้ ตามปกติ AChE จะคอยทำลาย ACh ซึ่งเป็น neurotransmitter ตามปลายประสาท เมื่อเอ็นไซม์ทำงานไม่ได้ ผลคือจะทำให้ ACh เกินอย่างมาก(ตารางที่ 2) ACh เป็น neurotransmitter ของระบบประสาทในร่างกาย 4 แห่งคือ

1.  sympathetic ganglion
2.  parasympathetic postganglion
3.  neuromuscular junction และ
4.  central nervous system

ผลจากการกระตุ้นของ ACh จำนวนมากที่ปริมาณปลายประสาททำให้เกิดอาการจำเพาะจากการกระตุ้นระบบประสาทนั้นๆ (ตารางที่ 3)

ในร่างกายคนเรามี cholinesterase 2 ชนิด
     -  ชนิดแรกคือ plasma หรือ pseudocholinesterase โดยปกติแล้วอยู่ในเลือดแต่ไม่มีหน้าที่ในร่างกาย ในบางรายที่เป็น genetic deficiency ของ pseudocholinesterase ก็ไม่มีอาการอะไร แต่ผู้ป่วยพวกนี้จะไวต่อการให้ยาคลายกล้ามเนื้อ succinylcholine คือเวลาให้ succinylcholine ระหว่างการผ่าตัดจะทำให้คนไข้มี prolonged apnea จากการคลายกล้ามเนื้อมากเกินไปหลังผ่าตัด เนื่องจากร่างกายขาด pseudocholinesterase ในเลือด succinylcholine จะเข้าไปในระบบประสาทมาก คนไข้กลุ่มนี้อาจไวต่อ organophosphates เช่นกัน
     -  cholinesterase หรือ acetylcholinesterase ชนิดที่สองคือ RBC หรือ true cholinesterase ซึ่งจะอยู่ในเม็ดเลือดแดง และระบบประสาท RBC ChE เป็นตัวบ่งชี้ภาวะเป็นพิษของ organophosphates ได้ดีกว่า plasma ChE
นอกจากนี้ organophosphates ยังสามารถยับยั้งการทำงานของ neurotoxic esterase enzyme ซึ่งเป็นสาเหตุสำคัญของการเกิด delayed polyneuropathy

อาการทางคลินิก
อาการแสดงที่เกิดจาก organophosphates เป็นพิษนั้น มีพยาธิสรีรสภาพที่ค่อนข้างซับซ้อน การแยกอาการแสดงตามเวลาที่เกิด และกลุ่มอาการของโรคจะช่วยทำให้เข้าใจได้ดีขึ้น และช่วยชี้แนวทางการรักษาที่ถูกต้อง (ตารางที่ 4)

1. ระยะ acute ในช่วง 2-3 วันแรก ผู้ป่วยอาจมีอาการคือ
กลุ่มอาการ nicotinic เกิดจากการกระตุ้น ACh ที่ autonomic ganglion ของระบบประสาท sympathetic ผลทำให้มี pallor ชีพจรเต้นแรง ความดันโลหิตสูง บางครั้งอาจจะสูงค่อนข้างมาก อาการดังกล่าวจะเกิดเร็วภายใน 6 ชั่วโมง หลังจากที่ได้รับสารพิษ บางครั้งถ้าไม่สังเกตอาจไม่พบ และเป็นอาการที่ตรงกันข้ามกับอาการ cholinergic ที่มักจะพบเห็นบ่อยๆ จนบางครั้งทำให้เข้าใจผิดว่าไม่ใช่ภาวะพิษจาก organophosphates อาการนี้รักษาด้วย 2-PAM ได้ผล
 
กลุ่มอาการ cholinergic เกิดจากการกระตุ้นของ ACh ที่ปลายประสาท parasympathetic มักจะเกิดตามหลังอาการ nicotinic เป็นกลุ่มอาการที่ typical ของภาวะเป็นพิษ organophosphates คือผู้ป่วยจะมีอาการ bronchial secretion มาก หลอดลมตีบ หายใจลำบาก คลื่นไส้ อาเจียน ท้องเสีย ปวดท้องบิด เหงื่อออก น้ำลายไหล น้ำตาไหล ชีพจรเต้นช้า ความดันโลหิตต่ำ ม่านตาเล็ก ตามัว ปัสสาวะบ่อยกลั้นไม่อยู่ กลุ่มอาการนี้เริ่มเกิดภายใน 24 ชั่วโมง และอาจมีอาการมากภายใน 2-3 วัน อาการดังกล่าวตอบสนอง ได้ดีกับ atropine และ 2-PAM

กลุ่มอาการ neuromuscular junction organophosphates ทำให้เกิดภาวะ ACh เกินใน neuromuscular junction ทำให้มีอาการของ muscle twitching ในบางรายจะมีกล้ามเนื้อตาแบบ opsoclonus บางครั้งมีอาการ chill คล้ายแบบมีไข้ นอกจากนี้ทำให้เกิดอาการกล้ามเนื้ออ่อนกำลังจนถึงขั้น paralysis

กลุ่มอาการที่เกิดจาก solvent สารเคมีกำจัดแมลงในกลุ่ม organophosphates นั้นจะถูกละลายใน solvent เพื่อที่จะทำให้การใช้ง่ายขึ้น solvent ที่ใช้ก็เป็นสารพิษที่อาจจะ ทำให้อาการที่เกิดจาก organophosphates ซับซ้อนขึ้น โดยทั่วไป solvent จะมีอาการกดระบบสมองส่วนกลาง ทำให้คนไข้ซึมลง อาจจะมี cardiac arrhythmias ร่วมด้วย ในกรณีที่ใช้ solvent ที่มี viscousity ต่ำ อาจจะทำให้เกิด solvent induced aspiration pneumonitis 
 
2. ระยะ subacute ในช่วง 1-2 สัปดาห์แรก ผู้ป่วยอาจมีอาการดังนี้

กลุ่มอาการ CNS organophosphates เป็นสารที่ละลายดีในไขมัน ดังนั้นจึงสามารถจะซึมเข้าไปในระบบประสาทส่วนกลางได้ ผู้ป่วยจะมีอาการกระวนกระวาย ค่อยๆ ซึมลงจน coma ได้ ถ้าเป็นมากอาจจะมีอาการชักร่วมด้วย อาการดังกล่าวใช้ atropine ไม่ได้ผล ส่วน 2-PAM ไม่สามารถจะซึมผ่านระบบประสาทส่วนกลางจึงใช้ไม่ได้ผลเช่นกัน
 
กลุ่มอาการ intermediate syndrome กลุ่มอาการนี้มักเกิดใน 24-96 ชั่วโมงหลังจากได้รับ organophosphates อาการมักเป็น acute onset มีอาการอ่อนแรงของ proximal limb muscle และ neck flexor รวมทั้งกล้ามเนื้อที่เลี้ยงโดย cranial nerve III-VII และ X อาการอ่อนแรงจะไม่พบมี fasciculation ร่วม ในผู้ป่วยบางรายอาจพบมี spastic tone ก็ได้ tendon reflex ลดลงหรือหายไป สิ่งที่สำคัญคือผู้ป่วยจะมีการอ่อนแรงของกล้ามเนื้อช่วยหายใจ เกิดการหายใจล้มเหลวและเสียชีวิตได้ ซึ่งถ้าเกิดขึ้นการใส่เครื่องช่วยหายใจเป็นสิ่งจำเป็น การวินิจฉัยภาวะนี้ต้องอาศัยทางคลินิก คือผู้ป่วยที่ฟื้นจาก cholinergic crisis แล้วเกิดมีการหายใจลำบาก มี hypoxia มีการอ่อนแรงของกล้ามเนื้อโดยไม่มี fasciculation ให้เห็น อาการนี้อาจเป็นอยู่ 8-14 วันแล้วจะดีขึ้นเอง atropine และ pralidoxime ไม่ช่วยให้อาการดีขึ้น(ตารางที่ 2)
จากการศึกษาโดยทำ tetanic stimulation ของกล้ามเนื้อ เชื่อว่าภาวะนี้เกิดจาก postsynaptic neuromuscular dysfunction สารที่พบบ่อยที่ทำให้เกิดได้แก่ fenthion, monocrotophos และ dimethoate บางคนเชื่อว่าภาวะนี้เป็นจากการให้ 2-PAM ไม่พอในช่วงแรก จึงทำให้เกิด injury ของ postsynaptic membrane

กลุ่มอาการพิษต่อหัวใจ ผู้ป่วย organophosphates อาจจะมีอาการพิษต่อหัวใจ ในช่วงวันที่ 3 ถึงประมาณปลายสัปดาห์ที่ 2 ผู้ป่วยจะมี prolonged QT interval และมีการเต้นผิดปกติของหัวใจแบบ Torsades de Pointes และ ventricular arrhythmias อื่นๆ ในบางรายอาจจะมี sudden death เกิดขึ้นหลังจากช่วงที่คนไข้ฟื้นจากระยะ acute แล้ว กลไกการเกิดพิษเชื่อว่าเกิดจากการกระตุ้น sympathetic ต่อกล้ามเนื้อหัวใจที่ไม่เท่ากันและรุนแรง การรักษาได้ผลดีด้วย overdrive ventricular pacing ในขณะที่มี ventricular arrhythmias นอกจากนี้ยังมีรายงานว่า organophosphates อาจทำให้เกิด toxic myocarditis ด้วย
Recurrence of clinical signs อาจจะเกิดได้จากสาเหตุหลายประการ ประการที่ 1 organophosphates หลายตัวมีคุณสมบัติละลายไขมันได้ดีมาก เช่น chlorpyrifos สมัยก่อนเคยเชื่อกันว่า อาการเกิดพิษจาก redistribution จาก fat tissue ทำให้ระดับยากลับสูงมาใหม่ แต่ปัจจุบันเชื่อเพียงว่า fat เป็น source ที่สะสม organophosphates เท่านั้น ดังนั้น organophosphates อาจจะสะสมอยู่ในไขมันเป็นเวลานานเป็นวันหรือหลายสัปดาห์ ทำให้ฤทธิ์คั่งค้างอยู่นาน ประการที่ 2 organophosphates จะจับตามผิวหนัง ผม ที่ไม่ได้ชำระล้างออกให้หมดอาจจะทำให้เป็นแหล่งที่ดูดซึมเข้าไปได้ ประการที่ 3 การหยุดยา antidote เร็วเกินไปอาจทำให้อาการเป็นมากขึ้น
 
3. ระยะ chronic ช่วงหลายสัปดาห์ถึงหลายเดือน (delayed polyneuropathy) ส่วนใหญ่ของผู้ป่วย delayed neuropathy เกิดจาก non-insecticidal organophosphates ที่พบได้มากคือ TOCP (tri-o-cresyl phosphate) ในผู้ป่วยที่เกิดจากยา insecticidal organophosphates อาการจะเกิด 2-4 สัปดาห์หลังจาก cholinergic crisis ลักษณะที่สำคัญคือมี distal weakness ของแขน ขา cuff pain, paresthesia ของปลายมือ ปลายเท้า ส่วนใหญ่จะมี wasting ของกล้ามเนื้อมือ peroneal component ของขาทำให้มี steppage gait ผู้ป่วยจะดีขึ้นได้ใช้เวลาหลายเดือนถึงหลายปี แต่มักจะยังมีความผิดปกติหลงเหลืออยู่ (ตารางที่ 2)
ภาวะเป็นพิษจากกลุ่ม organophosphates ในเด็กอาจมีอาการแสดงแตกต่างจากในผู้ใหญ่ คือในเด็กมักมีอาการแสดงนำเป็นแบบ CNS effects เช่น ซึมจนถึง coma และ flaccidity มากกว่าอาการทาง muscarinic

Carbamates เป็นสารเคมีกำจัดแมลงที่มีฤทธิ์คล้ายกับ organophosphates แต่มีข้อแตกต่างกันดังนี้ ประการที่ 1 organophosphates ยับยั้งการทำงานของ AChE แบบ irriversible ส่วน carbamates จะยับยั้งแบบ reversible ดังนั้นอาการของโรคที่เกิดจาก carbamates จะรุนแรงน้อยกว่าและ clinical course สั้นกว่า ประการที่ 2 organophosphates ผ่าน CNS ได้ดี ส่วน carbamates ไม่ผ่าน CNS ดังนั้นจึงไม่พบอาการทางสมองเช่น ชัก หรือ coma ประการที่ 3 cholinesterase enzyme ใช้เป็นตัวบ่งชี้ภาวะเป็นพิษได้ไม่ดีนักในกรณีที่เป็น carbamates เพราะว่า cholinesterase enzyme reverse กลับมาเร็ว และประการที่ 4 ในแง่การรักษาภาวะเป็นพิษจาก carbamates ไม่ควรให้ 2-PAM เพราะว่า carbamates ยับยั้งการทำงานของ ChE แบบ reversible ซึ่งหายเองได้อยู่แล้ว ตัว 2-PAM เองจริงๆ ไม่สามารถจะดึงเอา carbamtes ออกจาก AChE ได้ และนอกจากนี้ 2-PAM มีฤทธิ์ยับยั้ง AChE อ่อนๆ ในภาวะ carbamates เป็นพิษอาจจะทำให้อาการเลวลง 
 
การตรวจทางห้องปฏิบัติการ

การวัด organophosphates หรือ metabolite เช่น p-nitrophenol โดยตรงในปัสสาวะอาจจะทำได้แต่ยุ่งยาก และมักจะทำในแง่การวิจัย โดยทั่วไปแล้วมักจะใช้ระดับ cholinesterase enzyme เป็นดัชนีในการยืนยันการวินิจฉัย และติดตามผลการรักษา มี cholinesterase enzyme อยู่ 2 ชนิด ชนิดแรกคือ plasma หรือ pseudocholinesterase ซึ่งมีมากใน plasma แต่ไม่มีหน้าที่อะไร อีกชนิดหนึ่งคือ true หรือ acetyl หรือ RBC cholinesterase ซึ่งมีมากในเม็ดเลือดแดง และบริเวณ neuromuscular junction organophosphates เมื่อเข้าสู่ร่างกายจะไปยับยั้ง cholinesterase enzyme ทั้งใน plasma และ RBC ทำให้ activity ของ enzyme ต่ำลง และยังเข้าไปยับยั้งการทำงานของ cholinesterase ในปลายประสาทต่างๆ ทำให้มีอาการเป็นพิษ ดังนั้นระดับ activity ของ cholinesterase ใน plasma และ RBC เป็นการวัดภาวะความเป็นพิษทางอ้อม
 
Plasma cholinesterase เป็นการตรวจวัดที่ทำได้ง่าย ค่าใช้จ่ายต่ำ แต่การแปลผลต้องระมัดระวัง เพราะว่าในคนปกติมีค่าความแปรปรวนสูง ในคนปกติอาจจะมีค่า plasma cholinesterase ต่ำจาก genetic deficiency พบได้ประมาณ 3% ของประชากร ซึ่งในรายที่ขาด enzyme อย่างรุนแรง เชื่อกันว่าอาจจะไวต่อการเป็น พิษจาก organophosphates มาก นอกจากนั้น plasma cholinesterase อาจจะต่ำในผู้ป่วยที่เป็นโรคตับ ภาวะทุพโภชนาการ โรคติดเชื้อ โรคโลหิตจาง และโรคกล้ามเนื้อหัวใจตายเป็นต้น ส่วนการวัดหาระดับ RBC cholinesterase ทำได้ยากกว่า แต่ให้ผลได้แม่นยำค่าไม่เปลี่ยนแปลงจากโรคทางพันธุกรรม หรือโรคอื่นๆโดยทั่วไป ยกเว้นโรคโลหิตจาง หรือเวลาเจาะเลือดใช้หลอดแก้วที่มี oxalate หรือผู้ป่วยได้รับยาบางชนิด และมีความสัมพันธ์กับอาการที่เกิดจากการเป็นพิษจาก organophosphates ได้ดีกว่า

การแปลผลค่า cholinesterase ในภาวะเป็นพิษจาก organophosphates ควรทำด้วยความระมัดระวัง เพราะว่าช่วงของค่าในคนปกติค่อนข้างจะกว้างมาก โดยทั่วๆไปผู้ป่วยจะไม่มีอาการถ้าระดับ cholinesterase สูงกว่า 50% ของค่าปกติ ในรายที่มีภาวะเป็นพิษน้อยระดับอยู่ประมาณ 20-50% พิษปานกลางประมาณ 10-20% ในผู้ป่วยที่มีอาการรุนแรงค่า cholinesterase จะลดลงเหลือน้อยกว่า 10% และในรายที่รุนแรงมากระดับมักจะลดลงเป็น 0 ได้ ในผู้ป่วยที่มีอาการรุนแรง และระดับ cholinesterase ต่ำไม่มาก อาจจะเป็นเพราะระดับเดิมของ enzyme ปกตินั้นสูง การเจาะเลือดเป็นระยะจะช่วยบอกถึงการวินิจฉัยได้ โดยที่ระดับ enzyme จะค่อยๆ สูงไป ถึงระดับปกติของผู้ป่วยนั้นๆ ผู้ป่วยที่ได้การรักษาด้วย 2-PAM ระดับ enzyme จะสูงขึ้นอย่างรวดเร็ว ดังนั้นจึงเป็นดัชนีบ่งชี้ถึงผลของการรักษา ในกรณีที่ผู้ป่วยไม่ได้รับการรักษา ระดับ cholinesterase จะค่อยๆ ขึ้น cholinesterase ใน synapse ซึ่งเป็นที่ที่ทำให้เกิดพยาธิสภาพของโรคจะสูงขึ้นเร็วที่สุดจะเป็นปกติภายใน 2 สัปดาห์ plasma cholinesterase จะสูงขึ้นประมาณ 2% ต่อวัน เป็นปกติภายใน 6 สัปดาห์ และ RBC cholinesterase จะสูงขึ้นช้าที่สุดประมาณ 1% ต่อวัน กว่าจะเป็นปกติอาจใช้เวลาถึง 3 เดือน
 
การรักษา

การรักษาโดยการประคับประคองผู้ป่วยเป็นสิ่งจำเป็นมาก ในผู้ป่วยที่เป็นพิษจาก organophosphates ผู้ป่วยมักจะถึงแก่ชีวิตจากอาการแทรกซ้อนเช่น โรคติดเชื้อทางเดินหายใจ ภาวะการหายใจล้มเหลว ภาวะช็อค และอื่นๆ
Decontamination โดยการลดการดูดซึม และเพิ่มการกำจัดสารพิษออกจากร่างกาย ที่สำคัญจะต้องเน้นการทำความสะอาดร่างกายด้วยสบู่และสระผมเพื่อชำระล้างสารพิษที่ติดตามตัว ซึ่งเป็นแหล่งที่จะดูดซึมเข้าไปในร่างกายได้
 
ยาต้านพิษ
     Atropine เป็น noncompetitive antagonist ของ muscarinic receptor จึงสามารถแก้อาการของ parasympathetic overactivity ได้ทั้งหมด เช่น ม่านตาเล็ก secretion มาก หัวใจเต้นช้า น้ำตาไหล ท้องเสีย ขนาดที่เริ่มใช้ขึ้นอยู่กับความรุนแรงของอาการเป็นพิษ (ตารางที่ 4) ถ้าผู้ป่วยที่มีอาการรุนแรงมากก็ต้องให้ยาแต่ละครั้งมากและบ่อย จนกระทั่งผู้ป่วยเริ่มมี signs ของ atropinization เช่น ม่านตาขยาย หัวใจเต้นเร็วขึ้นและ secretion ลดน้อยลง หลังจากนั้นก็ค่อยให้ยา maintenance โดยการ titrate ดูอาการ atropinization และอาการของภาวะเป็นพิษจาก organophosphates ดังนั้นขนาดของ atropine ที่ให้จึงแตกต่างกันค่อนข้างมาก แล้วแต่ความรุนแรงของภาวะเป็นพิษในผู้ป่วยแต่ละราย ในบางรายที่เป็นมากอาจจะต้องใช้ atropine ขนาด 3000 mg ใน 24 ชั่วโมงแรก
ในผู้ป่วยบางรายที่ได้รับ atropine ไปแล้ว อาจจะพบมี dissociation ของ signs ของการตอบสนองของยานี้ คือ บางครั้งจะพบว่าผู้ป่วยมี pupils ขยายมาก และขณะเดียวกันอาการ secretion ยังไหลมาก bowel sound ยัง active อยู่ สาเหตุเป็นเพราะว่าการกระจายของสารพิษ organophosphatesและ atropine ไม่ไปด้วยกัน บางแห่ง atropine อาจกระจายไปได้ดีจึงมีฤทธิ์มาก บางแห่งกลับซึมเข้าไปได้น้อย ดังนั้นจึงอาจจะต้องให้ยา atropine เพิ่มเพื่อต้านฤทธิ์ของ organophosphates 
Atropine ไม่มีผลต่อ nicotinic receptor ดังนั้นจึงไม่สามารถแก้อาการกล้ามเนื้อกระตุก และกล้ามเนื้ออ่อนแรง หรืออาการทางสมองได้
ปัญหาที่อาจจะพบคือการระวังไม่ให้ atropine มากเกินไป เพราะผู้ป่วยอาจจะมีอาการ atropine overdose ซึ่งมีอาการทางสมองแบบ psychosis และมี flushing

     Oximes ที่ใช้กันบ่อยๆ อยู่ในรูป 2-PAM เป็น specific antidote ของ organophosphates โดยที่มีฤทธิ์ในการดึงเอา cholinesterase enzyme ที่ถูกจับกับ organophosphates ออกมาให้ทำงานได้ ฤทธิ์ของ 2-PAM จึงสามารถแก้อาการของ organophosphatesได้ทั้ง muscarinic และอาการ nicotinic ที่ neuromuscular junction เช่น กล้ามเนื้อกระตุก และกล้ามเนื้ออ่อนแรง และ nicotinic ที่ sympathetic ganglion ที่ทำให้มีชีพจรเต้นเร็ว และความดันโลหิตสูง
2-PAM เป็นสารประกอบชนิด quaternary ammonium ดังนั้นจึงไม่สามารถซึมผ่านระบบประสาทส่วนกลาง เพื่อไปแก้อาการทางสมองที่เกิดจาก organophosphates ได้ ขนาดที่ใช้ (ตารางที่ 5) คือให้ขนาดเริ่มต้นตามความรุนแรงของภาวะเป็นพิษ และ titrate ดูตามอาการ nicotinic ดังกล่าว และระดับของ cholinesterase การตอบสนองของ 2-PAM จะปรากฏภายใน 10-40 นาที อาการกล้ามเนื้อกระตุกและอ่อนแรงจะหายไป อาการของ parasympathetic จะดีขึ้น
2-PAM ไม่สามารถจะช่วย reactivate enzyme จากการจับของ carbamates ดังนั้นในภาวะ carbamates เป็นพิษไม่ต้องให้ 2-PAM บางครั้งผู้ป่วยได้รับพิษผสมระหว่าง organophosphates และ carbamates ก็อาจจะพิจารณาให้ 2-PAM ได้ 
การให้ 2-PAM ควรจะพิจารณาให้ในช่วงแรกของภาวะเป็นพิษโดยเฉพาะ 48 ชั่วโมงแรก ซึ่งเป็นช่วงเวลาที่สำคัญ เพราะถ้าหลังจากนั้นอาจจะเกิด aging phenomenon กล่าวคือ organophosphates เมื่อจับกับ cholinesterase enzyme จะเป็น complex ซึ่ง 2-PAM สามารถที่จะออกฤทธิ์ดึงเอา cholinesterase กลับออกมาได้ แต่ถ้าทิ้งไว้นาน complex นี้จะค่อยๆ ละลายน้ำทำให้สูญเสีย R group ไป 1 ตัว เรียกว่า aging ในภาวะนี้ทำให้ 2-PAM จะไม่สามารถดึงเอา cholinesterase ออกมาได้ เพราะขาดแขนของ phosphate ที่จะเข้าไปเกี่ยว ดังนั้นถ้าให้ 2-PAM ช้าในช่วงที่เกิด aging แล้ว 2-PAM จะ ไม่ได้ผล organophosphates แต่ละตัวจะมีระยะเวลา aging ไม่เหมือนกัน
 
2-PAM เองเป็นสารต้านพิษที่อาจมีอันตราย ถ้าใช้อย่างไม่เหมาะสม เพราะ 2-PAM มีฤทธิ์ยับยั้งการทำงานของ cholinesterase อ่อนๆ ทำให้มีภาวะเป็นพิษได้ นอกจากนี้ถ้าให้ 2-PAM เร็วเกินไปหรือมากเกินไปอาจมีฤทธิ์ neuromuscular blockade ทำให้หยุดหายใจ และหัวใจหยุดเต้นแบบ asystole ได้
 
2-PAM นอกจากจะช่วยอาการ acute ของภาวะเป็นพิษของ organophosphates แล้ว ยังสามารถช่วยลดอุบัติการณ์ของภาวะหายใจล้มเหลวแบบ intermediate syndrome ได้ ผู้ป่วยที่ได้รับ 2-PAM มักจะไม่ค่อยเกิดอาการแทรกซ้อนนี้
 
การรักษาภาวะเป็นพิษจาก organophosphates ควรจะให้ทั้ง atropine และ 2-PAM ด้วยกัน โดยจะมีการเสริมฤทธิ์ในการต้านพิษแบบ synergist กัน จากการศึกษาพบว่า การใช้ยาต้านพิษ atropine หรือ 2-PAM ตัวหนึ่งตัวใดสามารถลด mortality rate ได้ 2 เท่า แต่ถ้าใช้ 2 ตัวพร้อมกัน อาจลดได้ถึง 8 เท่า

 
เอกสารอ้างอิง
     1.  Anon. Aldicarb food poisoning from contaminated melons California. MMWR 1986; 35: 254-258.
     2.  Benson B, Tolo D & McIntire M. Is the intermediate syndrome in organophosphate poisoning the result of insufficient oxime therapy? J Toxicol Clin Toxicol 1992; 30: 347-349.
     3.  Brill DM, Maisel AS & Prabhu R. Polymorphic ventricular tachycardia and other complex arrhythmias in organophosphate insecticide poisoning. J Electrocardiography 1984; 17: 97-102.
     4.  Cherniack MG. Organophosphorus esters and polyneuropathy. Ann Intern Med 1986; 104: 264-266.
     5.  Goldberg LH, Shupp D, Weitz HH et al. Injection of household spray insecticide. Ann Emerg Med 1982; 11: 626-629.
     6.  Golsousideis H & Kokkas V. Use of 19,590 mg of atropine during 24 days of treatment, after a case of unusually severe parathion poisoning. Human Toxicol 1985; 4: 339-340.
     7.  Hodgson MJ & Parkinson DK. Diagnosis of organophosphate intoxication. N Eng J Med 1985; 313: 329.
     8.  Karalliedde L & Senanayake N. Acute organophosphorus insecticide poisoning in Sri Lanka. Forenesic Sci Int 1988; 36: 97-100.
     9.  Ligtenstein DA & Moes GWH. The synergism of atropine and the cholinesterase reactivator HI-6 in counteracting lethality by organophosphate intoxication in the rat. Toxicol Applied Pharmacol 1991; 107: 47-53.
     10.  Ludomirsky A, Klein HO, Sarelli P et al. Q-T prolongation and polymorphous ("torsadesde pointes") ventricular arrhythmias associated with organophosphorus insecticide poisoning. Am J Cardiol 1982; 49: 1654-1658.
     11.  Minton NA & Murray VSG. A review of organophosphate poisoning. Med Toxicol 1988; 3: 350-375.
     12.  Scott RJ. Repeated asystole following PAM in organophosphate self-poisoning. Anaesth Intensive Care 1986; 14: 458-468.
     13.  Selden BS & Curry SC. Prolonged succinylcholine-induced paralysis in organophosphate insecticide poisoning. Ann Emerg Med 1987; 16: 215-217.
     14.  Senanayake N & Jonhson MK. Acute polyneuropathy after poisoning by a new organophosphate insecticide. N Engl J Med 1982; 306: 155-157.
     15.  Senanayake N & Karalliedde L. Neurotoxic effects of organophosphorus insecticides. N Engl J Med 1987; 316: 761-763.