โครงการ COVID Human Genetic Effort (COVID-HGE) เป็นการศึกษาวิจัยระดับนานาชาติขนาดใหญ่ที่มุ่งศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างปัจจัยทางพันธุกรรมกับความรุนแรงของโรคโควิด-19 โดยมีการดำเนินงานที่นำโดย ศ.ฌอง-ลอรองต์ คาซาโนวา และ ศ.เชียน จาง จาก Rockefeller University และ INSERM โครงการนี้มีศูนย์ถอดรหัสพันธุกรรมมากกว่า 50 แห่งและโรงพยาบาลหลายร้อยแห่งเข้าร่วม พร้อมด้วยอาสาสมัครมากกว่า 50,000 คนจากทั่วโลก

 

ในส่วนของประเทศไทย ศูนย์จีโนมทางการแพทย์ โรงพยาบาลรามาธิบดีได้เข้าร่วมโครงการ โดยทำการถอดรหัสพันธุกรรมยีนทั้งหมดของผู้ติดเชื้อชาวไทย 100 คน ที่มีอาการโควิด-19 แตกต่างกัน ตั้งแต่ไม่มีอาการไปจนถึงอาการรุนแรง

เป้าหมายสำคัญของโครงการคือการศึกษาความเชื่อมโยงระหว่างปัจจัยทางพันธุกรรมกับการติดเชื้อ SARS-CoV-2 และทำความเข้าใจสาเหตุที่ผู้ป่วยมีอาการแตกต่างกัน การศึกษานี้จะนำไปสู่การพัฒนาวิธีการป้องกันและรักษาโรคให้มีประสิทธิภาพมากขึ้นในอนาคต โดยอาศัยความเข้าใจเกี่ยวกับบทบาทของพันธุกรรมมนุษย์ในการตอบสนองต่อไวรัส

********************************

การกลายพันธุ์ที่ตำแหน่ง “P335del” บนยีน “IFNAR1” พบได้บ่อยในประชากรจีนตอนใต้ (ประมาณร้อยละ 2) และมีการกระจายในเอเชียตะวันออกเฉียงใต้และเอเชียตะวันออกเฉียงเหนือ โดยพบการกลายพันธุ์ใน:

• เกาหลีใต้: ร้อยละ 1.32

• เวียดนาม: ร้อยละ 1.79

• อินเดีย: ร้อยละ 0.08

• ไทย: ร้อยละ 0.1

• พบน้อยมากในยุโรปและแอฟริกา

 

การค้นพบใหม่เกี่ยวกับยีน IFNAR1 แสดงให้เห็นว่าความผันแปรทางพันธุกรรมมีผลต่อความรุนแรงของโรคโควิด-19 ในประเทศไทย พบผู้ป่วย 1 รายจากอาสาสมัคร 100 คน ที่มีการกลายพันธุ์ “P335del” และมีอาการโควิด-19 รุนแรง

 

- ทำให้การตอบสนองต่อ IFN-α และ IFN-ω บกพร่อง แต่ยังตอบสนองต่อ IFN-β ได้ปกติ

- ส่งผลให้ผู้ที่มีการกลายพันธุ์มีความเสี่ยงสูงต่อการติดเชื้อไวรัสรุนแรง

- แม้มีการกลายพันธุ์เพียงข้างเดียว (heterozygous) ก็สามารถแสดงผลทางคลินิกได้

 

1. การพัฒนาการตรวจคัดกรองทางพันธุกรรม

2. การวางแผนการรักษาเฉพาะบุคคลด้วยอินเตอร์เฟอรอน

3. การป้องกันและเฝ้าระวังในกลุ่มเสี่ยง

4. การพัฒนาแนวทางการดูแลผู้ป่วยแบบองค์รวม

 

- การศึกษาต่อยอดในประชากรไทย

- การพัฒนาศูนย์ให้คำปรึกษาทางพันธุกรรม

- การบูรณาการการแพทย์จีโนมิกส์กับการแพทย์วิถีชีวิต

- การยกระดับมาตรฐานการดูแลสุขภาพในภูมิภาคเอเชียตะวันออกเฉียงใต้"

********************************

โรคโควิด-19 ที่เกิดจากเชื้อไวรัส SARS-CoV-2 ได้สร้างผลกระทบอย่างมากต่อประชากรโลก ความรุนแรงของโรคนี้ขึ้นอยู่กับปฏิสัมพันธ์ที่ซับซ้อนระหว่างไวรัสและร่างกายมนุษย์ โดยมีปัจจัยสำคัญหลายประการที่ส่งผลต่อความรุนแรงของโรค

การกลายพันธุ์ของไวรัส SARS-CoV-2 เป็นปัจจัยสำคัญที่ทำให้ไวรัสสามารถหลบเลี่ยงภูมิคุ้มกันของร่างกายได้ และนำไปสู่การเกิดสายพันธุ์ใหม่ที่มีระดับความรุนแรงแตกต่างกัน อีกปัจจัยหนึ่งคือพันธุกรรมของติดเชื้อเอง โดยความแตกต่างทางพันธุกรรมของแต่ละบุคคลและชาติพันธุ์มีผลอย่างมากต่อระดับความรุนแรงของโรคเมื่อมีการติดเชื้อ

ระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายจะสร้างสารคัดหลั่งประเภทโปรตีนต่างๆ เพื่อต่อสู้กับไวรัสที่รุกรานเข้ามา ซึ่งประสิทธิภาพของการตอบสนองนี้จะแตกต่างกันในแต่ละบุคคล นักวิจัยได้ค้นพบยีนหลายชนิดที่ควบคุมการสร้างโปรตีนเหล่านี้ ที่มีความสัมพันธ์กับความรุนแรงของโรค โดยสามารถจัดลำดับความสำคัญจากมากไปหาน้อยได้ดังนี้

 

เมื่อร่างกายติดเชื้อไวรัส ระบบภูมิคุ้มกันจะตอบสนองโดยสร้างโปรตีนกลุ่มหนึ่งที่เรียกว่า ไซโตไคน์ (Cytokines) ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการส่งสัญญาณระหว่างเซลล์ภูมิคุ้มกัน หนึ่งในไซโตไคน์ที่สำคัญคือ อินเตอร์เฟอรอน (Interferon) ที่ช่วยต่อต้านการติดเชื้อไวรัสโดยเฉพาะ

ไซโตไคน์ถูกผลิตจากเซลล์ภูมิคุ้มกันและเซลล์อื่นๆ ในร่างกาย เพื่อควบคุมการเจริญเติบโต การทำงาน และการเคลื่อนที่ของเซลล์ภูมิคุ้มกัน โดยมียีนกลุ่มหนึ่งที่มีบทบาทสำคัญในการควบคุมการผลิตไซโตไคน์ โดยเฉพาะยีน IFNAR2 ที่เกี่ยวข้องกับการผลิตอินเตอร์เฟอรอน

การทำงานของอินเตอร์เฟอรอนมีความสำคัญมาก เพราะช่วยกระตุ้นการทำงานของเซลล์ภูมิคุ้มกันและสร้างสภาพแวดล้อมที่ไม่เอื้อต่อการแพร่กระจายของไวรัส หากยีน IFNAR มีการแสดงออกในรูปการสร้างโปรตีนที่ลดลง จะส่งผลให้การผลิตอินเตอร์เฟอรอนบกพร่อง ซึ่งสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่สูงขึ้นในการเกิดโรคโควิด-19 ที่รุนแรง

 

ยีน ACE2 มีหน้าที่สร้างโปรตีนตัวรับที่อยู่บนผิวเซลล์มนุษย์ ซึ่งเป็นจุดที่ไวรัส SARS-CoV-2 ใช้ส่วนหนามของมันเข้าเกาะจับ โปรตีนนี้จึงเปรียบเสมือนประตูที่เปิดให้ไวรัสเข้าสู่เซลล์ได้ หากมีการเปลี่ยนแปลงของยีน ACE2 ที่ส่งผลต่อปริมาณหรือการทำงานของโปรตีนตัวรับ ก็อาจเพิ่มความเสี่ยงต่อการติดเชื้อและทำให้เกิดอาการรุนแรงได้

 

ยีนไซโตไคน์ เช่น TNF, IL6 และ IFN-α มีบทบาทในการควบคุมการอักเสบในร่างกาย เมื่อเกิดการติดเชื้อไวรัส ระบบภูมิคุ้มกันจะปล่อยไซโตไคน์เหล่านี้เพื่อกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน อย่างไรก็ตาม การผลิตไซโตไคน์มากเกินไปอาจนำไปสู่ภาวะอักเสบที่รุนแรง ซึ่งสามารถทำให้เกิดอาการหนักจากโควิด-19 ได้

 

กลุ่มยีนนี้ถูกระบุว่าเป็นปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมที่สำคัญต่อการเกิดโรคโควิด-19 รุนแรง โดยเฉพาะในผู้ที่มีความผิดปกติทางพันธุกรรมในตำแหน่ง 3p21.31 การศึกษาพบว่าผู้ที่มีการเปลี่ยนแปลงในยีนเหล่านี้มีแนวโน้มที่จะมีอาการหนักเมื่อติดเชื้อ SARS-CoV-2

 

ยีน TMPRSS2 เป็นยีนที่สร้างเอนไซม์ซึ่งช่วยให้ไวรัสเข้าสู่เซลล์ได้ โดยเอนไซม์นี้จะช่วยในการเปิดโปรตีนของไวรัส ทำให้ไวรัสสามารถเข้าถึงเซลล์ได้ง่ายขึ้น การมีปริมาณ TMPRSS2 ที่สูงอาจเพิ่มความเสี่ยงในการติดเชื้อและความรุนแรงของโรค

 

กลุ่มยีน OAS มีความสัมพันธ์อย่างมากกับระดับความรุนแรงของโรคโควิด-19 โดยยีนเหล่านี้ช่วยในการตอบสนองต่อการติดเชื้อไวรัส และมีบทบาทในการสร้างโปรตีนที่ช่วยหยุดการแพร่กระจายของไวรัสในเซลล์

 

ยีน HLA มีบทบาทในการกำหนดความสามารถของระบบภูมิคุ้มกันในการรู้จำและตอบสนองต่อเชื้อโรคต่างๆ การศึกษาพบว่าบางรูปแบบของ HLA อาจสัมพันธ์กับความเสี่ยงต่อการติดเชื้อโควิด-19 แม้ว่าจะไม่ชัดเจนเท่ายีนอื่นๆ แต่ก็ยังถือว่ามีบทบาทสำคัญในการกำหนดความไวต่อการติดเชื้อและความรุนแรงของโรค

********************************

ผลงานวิจัยล่าสุดจากโครงการนี้ได้ตีพิมพ์ในวารสาร Journal of Experimental Medicine เมื่อ 16 ธันวาคม 2567 โดยมีชื่อเรื่องว่า "A common form of dominant human IFNAR1 deficiency impairs IFN-a and -ω but not IFN-β-dependent immunity" ซึ่งแสดงให้เห็นถึงบทบาทสำคัญของการขาด IFNAR1 ในการตอบสนองภูมิคุ้มกันต่อไวรัสต่างๆ รวมถึง SARS-CoV-2 โดยเฉพาะในผู้ป่วยที่มีอาการหนักจากโควิด-19 การศึกษาเหล่านี้ช่วยให้เราเข้าใจกลไกการเกิดโรคโควิด-19 ได้ดีขึ้น และอาจนำไปสู่การพัฒนาแนวทางการรักษาและป้องกันที่มีประสิทธิภาพมากขึ้นในอนาคต อย่างไรก็ตาม ยังจำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อยืนยันบทบาทของยีนเหล่านี้ในการกำหนดความรุนแรงของโรคโควิด-19

 

การศึกษานี้ได้เปิดเผยข้อมูลสำคัญเกี่ยวกับความบกพร่องของยีน IFNAR1 ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันต่อการติดเชื้อไวรัส โดยทั่วไปแล้ว ความบกพร่องในแบบ autosomal recessive ของยีน IFNAR1 หรือ IFNAR2 จะทำให้สูญเสียการตอบสนองต่ออินเตอร์เฟียรอนชนิด α, β และ ω อย่างสมบูรณ์ ซึ่งพบได้น้อยมากในประชากรทั่วโลก ยกเว้นในพื้นที่โพลินีเซียตะวันตกและอาร์กติก

 

อย่างไรก็ตาม IFNAR1 เป็นยีนที่สร้างโปรตีนตัวรับสำหรับอินเตอร์เฟียรอนชนิดที่ 1 โดยทำงานร่วมกับ IFNAR2 เพื่อสร้างตัวรับที่สมบูรณ์ การศึกษานี้พบการกลายพันธุ์ใหม่ 10 รูปแบบของยีน IFNAR1 ที่ส่งผลให้การตอบสนองต่ออินเตอร์เฟียรอน α และ ω บกพร่อง แต่ไม่ส่งผลกระทบต่อการตอบสนองต่ออินเตอร์เฟียรอน β ซึ่งแตกต่างจากการกลายพันธุ์ทั่วไปที่ทำให้สูญเสียการตอบสนองต่ออินเตอร์เฟียรอนทั้งสามชนิด การกลายพันธุ์เหล่านี้ส่วนใหญ่พบได้น้อย ยกเว้น “P335del” ที่พบบ่อยในประชากรจีนตอนใต้ โดยมีความถี่อัลลีลประมาณ 2%

 

ผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์เหล่านี้มีความเสี่ยงต่อการติดเชื้อไวรัสรุนแรง โดยเฉพาะในระบบทางเดินหายใจและสมอง เช่น โควิด-19 และไข้สมองอักเสบจากเชื้อไวรัส JEV ผลการศึกษานี้ชี้ให้เห็นถึงความสำคัญของอินเตอร์เฟียรอน α และ ω ในการป้องกันการติดเชื้อไวรัสบางชนิดในมนุษย์

• IFN-α: เป็นกลุ่มโปรตีนที่มีหลายซับไทป์ (subtypes) ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการกระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันต่อการติดเชื้อไวรัสและเซลล์มะเร็ง โดยเฉพาะอย่างยิ่งในเซลล์ที่ถูกติดเชื้อไวรัส

• IFN-β: เป็นโปรตีนที่มักจะผลิตขึ้นเป็นตัวแรกเมื่อเซลล์ตรวจพบการติดเชื้อไวรัส มันมีบทบาทในการกระตุ้นการสร้างอินเตอร์เฟอรอนชนิดอื่นๆ และช่วยให้เซลล์มีความต้านทานต่อการติดเชื้อ

• IFN-ω: มีบทบาทคล้ายกับ IFN-α แต่มีความสัมพันธ์กับการตอบสนองในบางสถานการณ์ที่เฉพาะเจาะจงมากขึ้น

 

ผลการศึกษานี้ชี้ให้เห็นถึงความสำคัญของ IFN-α และ IFN-ω ในการป้องกันการติดเชื้อไวรัส และแสดงให้เห็นถึงกลไกที่ซับซ้อนของระบบภูมิคุ้มกันในการตอบสนองต่อไวรัส ซึ่งอาจช่วยในการพัฒนาวิธีการรักษาและป้องกันโรคติดเชื้อในอนาคต

หนึ่งในความผันแปรที่สำคัญของยีน IFNAR1 คือ “P335del” หมายถึงการกลายพันธุ์ในยีน IFNAR1 ที่มีกรดอะมิโนโปรลีน (Proline) ที่ตำแหน่ง 335 ของโปรตีน IFNAR1 ขาดหายไป การกลายพันธุ์นี้ส่งผลกระทบต่อการทำงานของตัวรับอินเตอร์เฟอรอนชนิดที่ 1 (Type I interferon receptor) ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันต่อการติดเชื้อไวรัสซึ่งพบได้บ่อยในประชากรจีนตอนใต้ถึง 2% ขณะที่อีก 10 รูปแบบที่เหลือพบได้น้อยในประชากรทั่วไป การศึกษาในระดับเซลล์แสดงให้เห็นว่า แม้จะมียีนผิดปกติเพียงข้างเดียว (heterozygous) ก็สามารถแสดงผลทางคลินิกได้ ซึ่งเกิดจากกลไก negative dominance มากกว่า haploinsufficiency

 

- Negative Dominance: หมายถึง สถานการณ์ที่การมียีนผิดปกติข้างเดียวทำให้การทำงานของยีนปกติอีกข้างหนึ่งลดลงหรือถูกขัดขวาง ไม่ใช่เพียงแค่การขาดหายไปของการทำงาน (haploinsufficiency)

- Haploinsufficiency: หมายถึง สถานการณ์ที่การมีสำเนายีนเพียงหนึ่งสำเนาไม่เพียงพอที่จะทำให้การทำงานของยีนเป็นปกติ

 

การมี P335del ทำให้ผู้ที่มียีนผิดปกติมีความเสี่ยงสูงต่อการติดเชื้อไวรัส เนื่องจากระบบภูมิคุ้มกันไม่สามารถตอบสนองได้อย่างเต็มที่ต่ออินเตอร์เฟอรอน α และ ω ซึ่งเป็นไซโตไคน์ที่มีบทบาทสำคัญในการต่อสู้กับการติดเชื้อไวรัส โดยเฉพาะอย่างยิ่งในการกระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกันให้ทำงานอย่างมีประสิทธิภาพ

จากข้อมูลในผลการศึกษา พบว่ามีอาสาสมัครจากประเทศไทย 100 คนที่ร่วมในการศึกษานี้โดยพบ 1 คน ที่พบ มี P335del และมีอาการติดเชื้อโควิด-19 รุนแรง โดยมีรายละเอียดดังนี้:

- อายุ: 62 ปี

- เพศ: หญิง

- อาการ: โควิด-19 รุนแรง (Critical โควิด-19 pneumonia)

- ผลลัพธ์: รอดชีวิต

- การกลายพันธุ์ของยีน: P335del/+ (heterozygous)

การกลายพันธุ์ P335del ทำให้การสร้างกรดอะมิโน “โปรลีน” ที่ตำแหน่ง 335 ของโปรตีน IFNAR1 ขาดหายไปซึ่งมีผลดังนี้:

1. ทำให้การตอบสนองต่อ IFN-α และ IFN-ω บกพร่อง แต่ยังคงตอบสนองต่อ IFN-β ได้ปกติ

2. แสดงลักษณะการถ่ายทอดแบบข่มไม่สมบูรณ์ (dominant-negative)

3. พบได้บ่อยในประชากรจีนตอนใต้ (ความถี่อัลลีลประมาณ 2%)

นอกจากอาสาสมัครไทยแล้ว การศึกษานี้ยังมีอาสาสมัครจากประเทศอื่นๆ ที่พบการกลายพันธุ์บนยีน IFNAR1 จำนวน 28 คน และมีการติดเชื้อแบบไม่มีอาการจนถึงรุนแรงเสียชีวิต จาก 13 ประเทศ ได้แก่ อาหรับ บราซิล กัมพูชา จีน อินเดีย อิหร่าน อิสราเอล ไอวอรีโคสต์ เลบานอน เม็กซิโก ปากีสถาน สเปน และตุรกี โดยมีอายุตั้งแต่ 6 เดือนถึง 84 ปี

ด้วยความสำคัญของการค้นพบนี้ ศูนย์จีโนมทางการแพทย์ โรงพยาบาลรามาธิบดี กำลังดำเนินการศึกษาต่อยอดในประชากรไทย โดยใช้ความพร้อมด้านเทคโนโลยีการตรวจวิเคราะห์จีโนมและฐานข้อมูลพันธุกรรม เพื่อศึกษาความชุกของความผันแปรนี้และพัฒนาแนวทางการดูแลผู้ป่วยที่เหมาะสมเฉพาะบุคคล โดยเฉพาะในด้านการป้องกันและรักษาโรคติดเชื้อไวรัส

นอกจากนี้ ศูนย์จีโนมทางการแพทย์ รามาธิบดี ยังมีแผนที่จะเป็นศูนย์กลางให้คำปรึกษาทางพันธุกรรมและแปลผลการตรวจทางพันธุกรรมต่อการติดเชื้อสำหรับบุคลากรทางการแพทย์ทั่วประเทศ การค้นพบนี้ไม่เพียงแสดงให้เห็นความสำคัญของอินเตอร์เฟียรอน α และ ω ในการป้องกันการติดเชื้อไวรัส แต่ยังชี้ให้เห็นความจำเป็นในการพัฒนาการแพทย์จีโนมิกส์เพื่อรับมือกับความท้าทายด้านสุขภาพในอนาคต

การที่สถาบันวิจัยไทยได้มีส่วนร่วมในโครงการ COVID-HGE นี้ แสดงให้เห็นถึงศักยภาพและความพร้อมในการร่วมงานวิจัยระดับโลก ซึ่งจะนำไปสู่การพัฒนาองค์ความรู้และเทคโนโลยีที่จำเป็นสำหรับการแพทย์จีโนมิกส์ในประเทศไทย และการยกระดับมาตรฐานการดูแลสุขภาพของประชาชนในภูมิภาคเอเชียตะวันออกเฉียงใต้ต่อไป